Биотрансформация лекарств в организме

Одним из важнейших факторов, определяющих уровень концентрации и длительность действия лекарственных веществ, является их биотрансформация или метаболизм в организме.

Метаболизм - совокупность химических процессов, происходящих в организме и составляющих основу его жизнедеятельности.

Различают два противоположных направления в метаболизме:

1) анаболизм - образование в организме сложных органических соединений;

2) катаболизм - расщепление сложных органических соединений на более простые с, выделением энергии.

Вещества, образующиеся в процессе метаболизма, носят название метаболитов.

Раздел биотрансформации или метаболизма лекарственных веществ очень важен для практического их применения. Однако следует помнить, что данный раздел достаточно труден для изучения и еще разработан пока недостаточно.

Организм представляет собой сложную саморегулирующуюся систему, стремящуюся постоянно поддерживать свой гомеостаз.

Гомеостаз — постоянство внутренней среды организма. Поэтому введение в организм неадекватной дозы лекарственного вещества или любого ксенобиотика приводит к включению гомеостатических механизмов, способных нивелировать те изменения в организме, которые вызвало это введение.

Ксенобиотики — чуждые для организма вещества, в том числе и многие лекарственные вещества.

Противодействие организма вводимым в него лекарственным веществам и другим ксенобиотикам весьма разнообразно, но наиболее общей реакцией на поступаемые в организм вещества является их метаболизм или биотрансформация. В большинстве случаев реакции биотрансформации лекарственных веществ направлены на уменьшение их токсичности, повышение гидрофильности и ускорение выведения из организма. Однако это совсем не означает, что метаболиты всегда менее токсичны или активны, чем введенный продукт. Иногда продукты метаболизма бывают настолько токсичны, что определяют токсичность введенного соединения. Например, токсичность метилового спирта объясняется токсичностью продуктов его метаболизма: формальдегидом и муравьиной кислотой.

Метаболизму подвергаются как свойственные для организма вещества, так и чуждые для него. Свойственные для организма вещества (гормоны, витамины, медиаторы и т. д.), как правило, разрушаются под действием специфических ферментов. Например, адреналин разрушается под действием ферментов моноаминооксидазы и катехол-о-метилтрансферазы, ацетилхолин под влиянием ацетилхолинэстеразы.

Чужеродные для организма вещества (ксенобиотики) метаболизируются при посредстве неспецифических оксидаз, трансфераз и других ферментов.

Большинство лекарственных веществ и других ксенобиотиков метаболизируются в печени. И это не случайно. В процессе эволюции организм человека и животных приспособился к тому, что наибольшее количество посторонних веществ попадает в организм, всасываясь в тонком кишечнике и все всо­савшиеся вещества попадают в сосуды системы воротной вены и по ним в печень, где и подвергаются метаболизму. Это пресистемный метаболизм, то есть метаболизм до попадания вещества в системный кровоток.

Печень является органом, специально приспособленным для биотрансформации инородных, в том числе и лекарственных веществ. Для этого в печени имеется достаточно большой набор очень мощных ферментов не слишком высокой специфичности. Эти ферменты находятся в микросомах, митохондриях и гиалоплазме клеток.

Конечно, биотрансформация попадающих в организм веществ происходит не только в печени, но и в желудочно-кишечном тракте, легких, почках и других органах. Наибольшее значение из них имеют печень и желудочно-кишечный тракт, последний является первым барьером на пути попадающих в организм веществ.

Биотрансформация обычно протекает в две фазы:

1) метаболическая трансформация;

2) конъюгация или фаза синтеза.

Реакции первой фазы приводят, как правило, к перестройке соединения с образованием функционально активных групп, а также к повышению полярности и гидрофильных соединений. Существует много реакций, которые можно отнести к первой фазе метаболизма, однако в их основе лежит сравнительно небольшое количество фундаментальных механизмов. Это в основном реакций окисления, восстановления и гидролиза. Многие лекарственные вещества подвергаются в организме окислению (спирт этиловый, катехоламины, фенацетин, кодеин и др.). Процесс восстановления важен для биотрансформации таких препаратов, как прогестерон, хлоралгидрат, левомицетин и др. Гидролизу при участии эстераз подвергаются различные сложные эфиры (новокаин, ацетилсалициловая кислота, ацетилхолин и др.). Например, ацетилхолин при участии ацетилхолинэстеразы распадается на холин и уксусную кислоту.

Реакции второй фазы - это в основном реакции конъюгации или синтеза. В этой фазе приобретают значение такие реакции, как алкилирование, т. е. присоединение к молекуле алкильного радикала. Например, превращение гистамина в N -метилгистамин, а также реакции ацетилирования, присоединение к молекуле остатка уксусной кислоты. Например, ацетилирование сульфаниламидов. Большое значение в этой фазе биотрансформации имеют реакции взаимодействия с глюкуроновой или серной кислотами. Таков, например, один из путей обезвреживания адреналина. Обычно реакции конъюгации протекают в несколько стадий с участием большого набора ферментов. Эти реакции катализируются различными видами трансфераз. Реакция ацетилирования протекает при участии КоА. В результате реакций второй фазы биотрансформации возникают конъюганты, значительно отличающиеся по своим свойствам от исходных веществ. У них, как правило, уменьшена или отсутствует фармакологическая активность, они лучше растворимы в воде и легче выводятся почками.

Наличие двух фаз биотрансформации ни в коем случае не означает, что вещество в своем метаболизме обязательно должно проходить в две фазы. Многие вещества подвергаются для обезвреживания реакциям только одной фазы или первой или второй, а некоторые вообще не подвергаются изменениям в организме. Например, этиловый эфир, инертные газы.

Следует отметить, что ферментные системы организма имеют определенную мощность или емкость.

Метаболизм лекарственных веществ может меняться под влиянием различных факторов. Существенное влияние на него оказывают: индукция или ингибирование ферментов под влиянием лекарственных или других веществ, видовые особенности метаболизма животного, возраст, пол, характер питания, биологические ритмы, наличие патологических процессов, генетическая обусловленность метаболизма.

Прежде всего, следует остановиться на влиянии самих лекарственных веществ на процессы метаболизма. Как правило, всякое изменение метаболизма мы связываем с изменением активности ферментов. В настоящее время установлено, что многие лекарственные вещества могут влиять на активность ферментов. Возможны два типа реакций ферментов в ответ на действие лекарств.

Во-первых, под влиянием лекарственных веществ может происходить повышение активности ферментов, и, следовательно, усиливается метаболизм. Это явление носит название индукции метаболизирующих ферментов. Сегодня обнаружено свыше 300 различных веществ, способных вызвать индукцию ферментов. Среди них немало и лекарственных препаратов.

Механизм индукции ферментов изучен еще недостаточно. Сегодня известно, что под влиянием индукторов увеличивается количество гепатоцитов в печени, а также отмечаются биохимические и морфологические изменения в них. Изменяется содержание в печени гликогена, фосфолипидов, усиливается синтез белка в микросомах, а это всегда сопровождается повышением активности ферментов.

Скорость развития индукции может быть быстрая. Например, рифамицин повышает активность окислительных ферментов за 24-48 часов. Иногда индукция развивается медленно (в течение нескольких дней). Например, фенобарбитал вызывает индукцию ферментов через 4—5 дней после начала приема. После прекращения приема препарата скорость метаболизма возвращается к исходной через 4—5 дней. Среди лекарственных препаратов наиболее изученными индукторами ферментов являются: фенобарбитал, рифампицин, дифенин и др. На фоне применения этих препаратов может изменяться скорость метаболизма многих лекарств, а также и других ксенобиотиков. Кроме того, может меняться метаболизм и некоторых эндогенных веществ. Например, фенобарбитал ускоряет метаболизм билирубина и может применяться при некоторых видах желтух. Значительную роль индукция ферментов может играть и в процессах привыкания к лекарственным препаратам.

Вопросы индукции ферментов лекарственными препаратами представляют, как Вы видите, и практический интерес. В настоящее время разработан препарат зиксорин, являющийся сильным индуктором метаболизма многих лекарственных веществ, а также и эндогенных соединений. Не меньший интерес представляет и другая сторона действия лекарств на метаболизм. Это ингибирование активности ферментов лекарственными препаратами. Под влиянием ингибиторов понижается активность ферментов, снижается метаболизм, что может приводить к замедлению биотрансформации препаратов, усилению и удлинению их действия. Фармакологический эффект при этом может усиливаться вплоть до развития токсических явлений. Ингибиторами активности ферментов являются: морфин, кодеин, левомицетин, тетрациклин и другие препараты, а при длительном применении — ипразид, ПАСК, рутин. Многие лекарственные препараты могут быть ингибиторами отдельных видов биотрансформации. Например, алкоголь является выраженным ингибитором пищеварительных ферментов. Ниаламид вызывает ингибирование фермента моноаминооксидазы, разрушающего моноамины (адреналин, норадреналин, дофамин и др.). Фосфорорганические соединения ингибируют ацетилхолинэетеразу, разрушающую ацетилхолин.

Существенное влияние на интенсивность метаболических процессов может оказывать характер питания. В целом комплексе питания порой трудно сказать, какие компоненты пищи вызывают те или иные влияния на метаболизм. Однако совершенно четко доказано, что снижение содержания в пище белка может явиться причиной снижения активности ферментов, а это в свою очередь приведет к снижению метаболизма, в том числе и лекарственных веществ. При высоком содержании в пище углеводов снижается окислительный метаболизм. Недостаток в пище жиров приводит к понижению активности микросомальных ферментов печени,

Определенную роль в изменении метаболизма могут играть и факторы минерального питания. Так, недостаток в пище ионов магния может привести к снижению активности оксидаз.

Важным фактором в метаболизме лекарств является возраст животного. Влияние биоритмов на метаболизм лекарственных веществ тоже может иметь существенное влияние. Эти вопросы изучает специальный раздел фармакологии, носящий название хронофармакология. Эта сравнительно молодая наука занимается изучением действия лекарств в зависимости от времени, введения препарата в течение суток, а также и. времени года. Уже сегодня можно сказать; что циркадные ритмы, т. е. близкие 24-часовым, влияют практически на нее физиологические функции организма и, конечно, не могут не влиять на метаболизм в организме. В большинстве случаев влияние биоритмов носит опосредованный характер и может объясняться различными факторами. Например, известно, что в ночное время метаболические процессы замедляются, известно также, что метаболические процессы, как и действие лекарств могут зависеть от секреции гормонов, которая идет неравномерно в течение суток. Так, секреция глюкокортикоидов в утренние часы значительно больше. Таким образом, в настоящее время имеются отдельные факты о влиянии биоритмов на процессы метаболизма в организме и метаболизма лекарств в частности.

Сложное влияние на метаболические процессы оказывают патологические состояния организма животного. Особенно сильные нарушения метаболизма отмечаются при патологии печени и желудочно-кишечного тракта, хотя и патология других органов тоже оказывает влияние на метаболизм лекарств. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта в первую очередь естественно страдает всасывание лекарств, но и метаболизм тоже меняется. Однако эти процессы изучены еще недостаточно.

Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ могут оказывать заболевания желез внутренней секреции. Например, гиперфункция щитовидной железы ведет к повышению уровня обменных процессов в организме и соответственно повышается биотрансформация лекарственных веществ. При гипотиреозе обменные процессы в организме снижаются и метаболизм лекарственных веществ также снижается. Соответственно приходится вносить корректировку и в дозирование лекарственных веществ. Это хорошо показано на примере дигоксина. При гипертиреозе его нужно давать в дозах несколько больших, чем в норме, а при гипотиреозе — меньших, чем в норме.

Почечная патология по-разному может влиять на метаболизм лекарственных веществ. Исключительно важную роль в метаболизме лекарственных веществ и других ксенобиотиков играют генетически обусловленные особенности ферментов. Индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам может колебаться в огромных пределах и причин различной чувствительности может быть много, но чаще всего она бывает обусловлена различной активностью метаболизма. Интенсивность метаболизма зависит от активности и количества ферментов в организме. Образование же метаболических ферментов находится пот строгим генетическим контролем. Болезни или патологические состояния, развивающиеся вследствие отсутствия или недостаточной активности каких-либо ферментов, носят название энзимопатии (или ферментопатий). Они могут быть врожденными или приобретенными в течение какого-либо заболевания. Различают скрытые и явные знзимопатии. Скрытые знзимопатии могут не проявляться никакими признаками и проявляют себя только при введении в организм лекарственных веществ или других ксенобиотиков, которые инактивируются отсутствующим ферментом.