Апоптоз и иммунологическая реактивность

Длительное время апоптотическая гибель клеток на тканевом и системном уровнях считалась иммунологически толерантной. Основанием для этого являлась отличительная особенность апоптоза по сравнению с некрозом – отсутствие воспалительных реакций. Проявление толерантности со стороны иммунной системы характерно для апоптотических процессов, протекающих в рамках физиологической нормы, когда отсутствие воспалительных реакций обусловлено участием в завершающей стадии фагоцитирующих клеток.

Нарушения регуляции апоптоза, проявляющиеся в его ингибировании или интенсификации, являются центральными звеньями патогенеза различных аутоиммунных заболеваний.

Уменьшение программированной гибели Т-лимфоцитов, как правило, связано с системной неполноценностью механизмов активации апоптоза и сопровождается повышением числа аутореактивных Т-лимфоцитов (Цыган В.Н., 2004). Нарушение специфичного для различных органов апоптотического клиренса клеток, презентирующих аутоантигены на своей поверхности, также способствует становлению аутоиммунной реактивности.

У пациентов, страдающих сахарным диабетом первого типа, выявлены нарушения активации апоптоза по Fas-опосредованному пути в отдельных клонах T-клеток. Показано, что селективная индукция апоптоза в субпопуляции диабет-специфичных аутореактивных T-клеток возможна при применении моноклональных антител-агонистов TNFR1. Таким образом, ключевыми звеньями патогенеза сахарного диабета первого типа являются нарушения механизмов апоптоза и появление клона аутореактивных T-лимфоцитов, участвующих в разрушении B-клеток поджелудочной железы.

Ревматоидный артрит характеризуется нарушением апоптоза синовиоцитов на фоне повышения активности провоспалительного цитокина TNFα. Патогенез ревматоидного артрита связан с ингибированием Fas-зависимого апоптоза синовиальных фибробластов, что ведет к гиперплазии синовиальной оболочки. При ревматоидном артрите синовиоциты экспрессируют рецептор FasR, а инфильтрирующие синовиальную оболочку лимфоциты – лиганд FasL, однако повышение концентрации провоспалительных цитокинов TNFα и интерлейкина-1β ингибирует Fas-зависимый апоптоз. Процесс протекает на фоне гиперэкспрессии Bcl-2 и подавления активности каспазы-3, что способствует формированию паннуса и разрушению суставов.

Аутоиммунные тиреоидиты, включая тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, также связаны с нарушениями апоптоза. Сравнительное исследование этих заболеваний показало, что при тиреодите Хашимото усиливается апоптоз тиреоцитов в результате активации Fas-опосредованных процессов с последующим сокращением количества тиреоцитов, что и лежит в основе гипотиреоза. Напротив, при болезни Грейвса изначально стимулирован апоптоз лимфоцитов, что обеспечивает большее сохранение тиреоцитов и гипертиреоз. Возможность целенаправленной модуляции апоптоза при заболеваниях щитовидной железы имеет большой терапевтический потенциал.

Нарушение иммунореактивности при трансплантации тесно связаны с апоптотическими процессами в трансплантате и активностью дендритных клеток и T-регуляторных клеток донора и реципиента, которые выступают в качестве ключевых посредников реакций иммунной системы реципиента. Более детально вопросы, касающиеся нарушений иммунологической реактивности при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации, рассмотрены в главе 24 – “Клиническая патофизиология иммунной системы”.