2017-11-30
293
Заболевание раком происходит при сочетании множественных условий и факторов. Значение имеет наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных — нуллеров, никогда не заболевающих раком.
Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов: механическим раздражением, температурным фактором. Так, в Индии у носильщиков чанов с горячим углем[INN39] наблюдается рак кожи. Среди северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи. У курильщиков развитию рака легких способствуют следующие факторы: высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию, содержание в табаке метилхолантренов — сильных канцерогенов. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), среди рентгенологов повышена частота заболеваний лейкозами.
|
|
|
Следующим этиологическим факторов развития опухолей — вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому животному. Неклеточный фильтрат содержал вирус, и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100 % кур. Описано свыше 20 % различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса.
Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке (мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям). Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.), так был открыт фактор молока вирусной природы.
Был открыт вирус, вызывающий заболевание и у человека, — вирус Эпштейна—Барра (вызывает лимфому).
Таким образом выделяют:
— мутационную теорию канцерогенеза, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс — изменяется геном, структура клеток, идет малигнизация;
— эпигеномную теорию канцерогенеза. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов;
— вирусную теорию канцерогенеза. Вирусы могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии; под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку и вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки;
|
|
|
— теорию экспрессии онкогенов. Онкогены — это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протоонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (малигнизация).
14.3. Классификация онкобелков
По локализации онкобелки классифицируются следующим образом:
— ядерные;
— мембранные;
— цитоплазматические.
Стабильная локализация только у ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны перемещаться: мембранные передвигаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают пять групп онкобелков:
1. Ядерные ДНК-связывающие белки — митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc, myt.
2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие[INN40] способствуют накоплению в клетке цГМФ, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
3. Тирозин-зависимые[INN41] протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6—8 раз. При увеличении фосфотирозинов в белках, входящих в состав мембран[INN42] ы, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего снижается свойство адгезивности, нарушается контактное торможение.
4. Гомология факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста, — он образуется в самой клеткев[INN43] результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, что приводит к стимуляции роста опухоли [INN44] (механизм аутокринной стимуляции роста).
Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является ничем иным, как тромбоцитарным фактором роста, т. е. в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки-предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов, тогда внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста, и он стимулирует рост клетки.
Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, и происходит стимуляция клеточной пролиферации.
5. Видоизмененные мембранные рецепторы (псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены две функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию, необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.
Механизм экспрессии протоонкогенов. Экспрессия протоонкогенов связана с действием различных канцерогенных факторов: ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов.
Выделяют два типа влияния вирусов.
|
|
|
1. В структуре вируса онкоген, как правило, не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация (сам механизм встраивания активирует онкоген), что приводит к синтезу [INN45] онкобелка.
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор, который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраиваться вблизи клеточного протоонкогена.
Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, т. е. мутации, возникающие в тканях, органах и не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии — все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва, так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22-ю филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9-й и 22-й хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9-й на 22-ю хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус[INN46], образуется ДНК-связывающий онкобелок — митоген.
Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичны именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможна мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, тогда происходит активация онкогена.
|
|
|
Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов — двигающихся, блуждающих или прыгающих генов. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция — усиление активности того или иного гена. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса
зависит от резкого возрастания транспозонов, что приводит к резкому снижению механизмов репарации ДНК.
Амплификация — это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена до 5, максимум до 10, копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500—700 и более), это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.
Еще один эпигеномный механизм — деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. Деметилированный участок становится активным.
Для того чтобы произошло превращение нормальной клетки в опухолевую, должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6—8 и более онкогенов). Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, т. е. продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т. д.
Стадии канцерогенеза:
— инициация;
— трансформация;
— опухолевая агрессия.
Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации чаще всего наблюдается экспрессия онкогенов мус и муt[INN47] (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. Нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая, латентная, фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5 % от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли — 5, 10, 12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормально развивающейся клетки характерно совершать не более 30—50 митозов, затем деление прекращается, и клетка погибает. Это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке ограничения числа митозов нет, она делится непрерывно и бесконтрольно. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной), так как она непрерывно себя воспроизводит. Фаза инициации еще называется фазой иммортализации. Клетка на стадии инициации может вернуться на путь нормального развития, а может перейти в следующую фазу канцерогенеза — фазу трансформации.
Трансформация происходит, если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для фазы трансформации онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. В фазе трансформации также происходит экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих [INN48] онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки — нарушается дифференцировка и пролиферация.
Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии [INN49] зависит от состояния иммунологической реактивности организма.
Антигенные свойства опухолевой клетки. Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:
— антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов — укорачиваются углеводные цепи;
— антигенное усложнение. Появляются несвойственные компоненты — увеличение фосфотирозинов;
— реверсия (возврат к прошлому). Появляются эмбриональные белки в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки — альфа-кетопротеин и др.;
— дивергенция. В тканях появляются антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция — это [INN50] обмен антигенными фрагментами. Таким образом, нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.
Уровни защиты против опухолевого антигена. Функция естественных киллеров (натуральные киллеры) — это создавать основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации — отсутствию длинных гликопротеидов. Происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.
Сенсибилизированные Т-киллеры уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается, что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.
14.4. Патогенетические методы лечения
Лечение опухолей может быть радикальным и паллиативным.
Радикальное лечение опухолей направлено на ликвидацию опухоли и предполагает возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии.
Паллиативное лечение опухолей применяют при невозможности проведения радикальной терапии. Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению страданий больного. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной может чувствовать себя полностью здоровым.
Комбинированный метод лечения — это вид терапии, в который кроме радикального хирургического входят и другие виды воздействия на опухолевый процесс в зоне местно-регионарного поражения.
Сочетанный метод предусматривает два или более однотипных воздействия (например, различные источники излучения при лучевой терапии) на опухоль и метастазы.
Комплексное лечение включает два или несколько разнородных воздействия на опухолевый процесс, но при этом обязательным является хотя бы один метод, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в сосудистом русле или осевших в тканях за пределами местно-регионарной зоны поражения.
Контрольные вопросы и задания
1. Расскажите о нарушениях тканевого роста.
2. Опухоли. Общая характеристика, определение понятия.
3. Причины опухолей. Классификация опухолей.
4. Виды опухолей и их характеристика. Варианты роста опухолей.
5. Биологические особенности злокачественных опухолей.
6. Механизмы канцерогенеза.
7. Наследственность в развитии опухолей.
8. Роль генов в канцерогенезе.
9. Основные механизмы противоопухолевой резистентности организма.
10. Принципы профилактики и лечения опухолей.
Литература
1. Шанин В. Ю. Клиническая патофизиология. — СПб.: Специальная литература, 1998. — 583 с.
2. Патофизиология / под ред. проф. В. Ю. Шанина. — СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. — 639 с.
3. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015 – 431с.
4. Клиническая патофизиология под ред.В.А. Черешнева, П.Ф. Литвицкого, В.Н. Цыгана. – СПб: СпецЛит, 2015. – 467с.
5. Литвицкий П. Ф. Патофизиология. В 2 т. Т. 1. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 35—58
6. Литвицкий П. Ф. Клиническая патофизиология — М.: Практическая медицина, 2015. — С. 60—68.
7. Патология / под ред. В. А. Черешнева, В. В. Давыдова / В 2 т. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. — Т. 1. — С. 48—52.
8. Зилбернагль С., Ланг Ф. Клиническая патофизиология. Атлас / пер. с англ. под ред. П. Ф. Литвицкого. — М.: Практическая медицина, 2015. — 437 с.
9. Практикум по патологической физиологии / под ред. В. Н. Цыгана, А. В. Дергунова, О. В. Леонтьева. — СПб.: Изд-во ВМА им. С. М. Кирова, 2015. — 240 с.
10. Леонтьев О. В., Дергунов А. В., Цыган В. Н. Курс лекций по патологической физиологии. — СПб.: ИнформМед. — 2014. — С. 80—97.
