2018-01-08
522
Необходимым условием жизнедеятельности многоклеточного организма являются межклеточные взаимосвязи, позволяющие скоординировать общие биохимические процессы. Для осуществления такой координации, дающей возможность сообществу клеток контролировать поведение ее частей, требуются механизмы, которые позволяют обмениваться комплексной информацией на расстоянии. Шесть лет тому назад такой механизм был открыт при изучении микроскопических пузырьков, выделяемых клетками во внеклеточную среду. Эти пузырьки, до последнего времени считавшиеся чем-то вроде мусорного бачка для удаления из клетки отходов жизнедеятельности, оказались бесценным кладом для будущей медицины!
Необходимым условием жизнедеятельности многоклеточного организма являются межклеточные взаимосвязи, позволяющие скоординировать биохимические процессы, протекающие в его клетках. Такая коммуникация даёт возможность контролировать и направлять развитие и работу организма. Например, развитие эмбриона требует сложнейшей регуляции: необходимо, чтобы все клетки правильно посылали сигналы о себе и правильно реагировали на сигналы, полученные извне. Неадекватная реакция на такой сигнал может привести к аномалиям развития или к таким заболеваниям как рак. Сигналы передаются с помощью гормонов, цитокинов и хемокинов, факторов роста, нейромедиаторов, метаболитов, ионов и проч. Передача сигналов может осуществляться как путем секреции во внеклеточное пространство, так и через щелевые контакты напрямую между клетками [1]. Однако эти способы передачи сигнала предполагают либо тесный контакт между клетками, либо слишком просты для того, чтобы обмениваться комплексной информацией на расстоянии.
Как недавно выяснилось, есть еще один способ передачи информации между клетками — крошечные внеклеточные пузырьки, выделяемые клетками в окружающую среду и разносимые кровотоком по всему организму [2]. С момента открытия и до начала XXI века никто ими особенно не интересовался. Потом выяснилось, что они обладают способностью регулировать иммунные реакции организма. Когда же в 2007 году в них были обнаружены нуклеиновые кислоты, стало ясно, что это пока недостаточно изученный механизм координации и «взаимопомощи» клеток организма [3].
Благодаря тому, что эти пузырьки несут белки, липиды и нуклеиновые кислоты, они способны воздействовать на клетку-адресата гораздо более сложным способом, чем отдельные растворенные вещества. Дополнительное удобство здесь в том, что содержимое пузырька окружено мембраной, которая предохраняет его от воздействия среды. Рецепторы на поверхности мембраны обеспечивают доставку точно по адресу. Путешествуют такие «посылки» наиболее экономичным «водным транспортом» — с жидкостью, циркулирующей по кровеносным и лимфатическим сосудам. Таким образом обеспечивается обмен информацией между удаленными клетками в самых разных органах и частях тела.
Помимо переноса информации внеклеточные везикулы могут участвовать и в механизмах «взаимопомощи» — доставлять готовые белки, необходимые «адресату». Например, внеклеточные пузырьки, называемые экзосомами, переправляют от нейронов к мышечным клеткам мембранный белок синаптотагмин-4. Он нужен для формирования нервно-мышечного соединения (синапса), через которое передаются электрические сигналы от нейронов к мышечным клеткам. Производится этот белок в нервных клетках, а используется в мышечных, так что без пересылки тут не обойтись [4].
В 2013 году работы по изучению везикулярного транспорта были удостоены Нобелевской премии: «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт» [5].
Рисунок 1. Образование экзосом. Мембрана экзосомы образуется в результате впячивания внутрь мембраны ранней эндосомы. Белки, РНК, ДНК попадают внутрь экзосомы из цитоплазмы клетки, тогда как антигены сперва попадают в результате эндоцитоза в эндосому и уже там связываются на наружней поверхности экзосомы с белками главного комплекса гистосовместимости. Рецепторы экзосомы, очевидно, достаются ей «по наследству» от плазматической мембраны клетки. Судьба эндосомы зависит от маркировки её мембраны определёнными липидами: если она помечена лизобисфосфатидиловой кислотой (красные точки), то её содержимое будет уничтожено, а если церамидами — вытолкнуто из клетки наружу. Руководят этими процессами ГТФазы семейства Rab, различные члены которого выполняют разные функции: Rab5 руководит образованием эндосомы, Rab7 организует деградацию содержимого мультивезикулярной эндосомы в лизосоме, а Rab11, Rab27 и Rab35 необходимы для секреции экзосом во внеклеточное пространство. Показано, что экзосомы содержат порядка 4000 различных белков, более 1500 разных микроРНК и мРНК, а также ДНК. Внизу справа — «обобщенная» экзосома в увеличенном виде.
