Аттестация (испытания)

Общие положения.

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности.

Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Основные требования GMP.

Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта.

Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства.

Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований GMP, включая наличие:

- обученного и аттестованного персонала;

- необходимых помещений и площадей;

- соответствующего оборудования и системы обслуживания;

- материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;

- утвержденных инструкций и методик;

- требуемых условий хранения и транспортирования.

В процессе производства следует составлять протоколы, документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества.

Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества.

Контроль качества является частью стандарта GMP и включает в себя:

- отбор проб,

- проведение испытаний (анализов),

- оформление соответствующей документации.

Основные требования к контролю качества:

I. Наличие:

1) необходимых помещений и оборудования,

2) обученного персонала,

3) утвержденных методик по:

- отбору проб,

- проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов,

- проверке и проведению испытаний промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции,

- контролю окружающей среды.

II. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.

III. Проведение испытаний аттестованными методами.

IV. Составление протоколов, подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

V. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие требованиям, установленным при государственной регистрации, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

VI. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

VII. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации.

VIII. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Персонал.

Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы.

Предприятие должно иметь четкую организационную структуру.

Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях.

Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга.

Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т.ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.

Помимо базового обучения требованиям стандарта GMP (по теории и практике GMP), вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответствующее их должностным обязанностям.

Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене персонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требования к:

- состоянию здоровья сотрудников,

- соблюдению ими личной гигиены,

- правилам ношения одежды.

Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств.

Не допускается непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией.

Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

Помещения.

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ.

Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями.

Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения.

Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

Внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.

Следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.

Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.

Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуального контроля.

Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции.

Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим.

Зоны приемки должны предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.

Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.

Должно быть обеспечено надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества должны быть отделены от производственных помещений.

Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений.

Оборудование.

Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.

Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки.

Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.

Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или обозначать соответствующим образом.

Документация.

Виды документов:

1. Спецификация (specification): документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.

2. Промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

3. Инструкция, методика, процедура (procedure): документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

4. Протокол на серию (record): документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.

Документ не должен допускать двусмысленного толкования.

Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать.

Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств.

Производство.

Технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям GMP, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Поступающие матер иалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть необходимые технические и организационные меры, например:

- производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов, как пенициллин, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные средства) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

- организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

- достаточная обработка воздуха;

- хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

- использование высокоэффективных методов очистки и обработки;

- использование «закрытых систем» производства;

- контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

Упаковка.

Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.

Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.

Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены.

Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепутывание продукции или ошибочную маркировку.

Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.

При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять:

- общий вид упаковки;

- комплектность упаковки;

- правильность использования упаковочных материалов в соответствии с требованиями документации на данную продукцию;

- правильность нанесения печатных надписей;

- правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, отобранные с упаковочной линии, повторно на линию не возвращают.

Продукция может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.

Оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протокола.

Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной инструкцией.

 

Аттестация (испытания).

Аттестация; испытания (qualification, validation): доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.

Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками.

Результаты аттестации должны быть оформлены документально.

Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Аттестация может быть следующих видов:

· Аттестация проекта (design qualification; DQ) – документальное подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения, системы и оборудование) выполнен в соответствии с заданием на проектирование, стандартом GMP и другими нормативными документами.

· Аттестация процесса (process validation) – документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.

· Аттестация установленного оборудования (installation qualification; IQ) – документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.

· Аттестация оборудования в оснащенном состоянии; аттестация функционирующего оборудования (operational qualification; OQ) – документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы.

· Повторная аттестация; повторные испытания (re-validation) – повторение первичной аттестации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.

· Текущая аттестация (concurrent validation) – аттестация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции.

· Аттестация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые предельные значения на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.