2017-11-01
610
С точки зрения выбора режимов эмпирической антимикробной терапии (АМТ) при ТВП наибольшее клиническое значение представляет локальный мониторинг антибиотикорезистентности S.pneumoniae и H.influenzae.
S. pneumoniae
Актуальной проблемой в мире является распространение среди пневмококков изолятов со сниженной чувствительностью к β-лактамным АМП (в первую очередь пенициллинам) и рост устойчивости к макролидам. Отличительной чертой РФ является высокий уровень резистентности S.pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу, что может быть связано с неоправданно высокой частотой их применения для лечения респираторных инфекций в XX- начале XXI вв.
Данные мониторинга чувствительности клинических штаммов S. pneumoniae в РФ, выделенные у пациентов с внебольничными респираторными инфекциями в рамках многоцентровых исследований ЦЕРЕБРУС и ПеГАС представлены в таблице 6.
С 2008 г. в рекомендациях Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) США пересмотрены контрольные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) пенициллина G для пневмококка, которые при парентеральном введении препарата в отношении неменингиальных изолятов составляют ≤ 2 (чувствительные), 4 (умеренно резистентные) и ≥ 8 (резистентные) мг/л, соответственно.
Изменение критериев чувствительности S. pneumoniae к пенициллину обусловлено результатами фармакодинамических и клинических исследований, демонстрирующих высокую эффективность препарата при внутривенном введении в дозе 12 млн. ЕД в сутки в отношении S.pneumoniae с МПК ≤ 2 мг/л, а также сохранение эффективности в отношении умеренно резистентных изолятов (МПК 4 мг/л) при использовании высоких доз(18-24 млн. ЕД в сутки).
Как показывает многоцентровое исследование Церебрус, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину и аминопенициллинам в РФ остается низким (2,0 и 1,4% нечувствительных изолятов, соответственно). Частота выявления S.pneumoniae, резистентныхк цефтриаксону составляет 1,8%, а доля умеренно резистентных – 0,9%. Все пневмококки, включая пенициллинорезистентные (ПРП), сохраняли чувствительность к цефтаролину, который проявлял наиболее высокую активность в отношенииданного возбудителя in vitro – таблица 6.
Резистентность S.pneumoniae к эритромицину составила 8,4%; большинство макролидо-резистентных S. pneumoniae демонстрировали устойчивость к клиндамицину, что может свидетельствовать о преобладании в РФ MLSB-фенотипа резистентности, обусловленного модификацией мишени и определяющего устойчивость S.pneumoniae ко всем макролидам, включая 16-членные, и существенное повышение значений МПК.
Высокую активность в отношении S.pneumoniae проявляли линезолид, респираторные фторхинолоны.
Уровень устойчивости пневмококков к тетрациклину, несмотря на существенное сокращение использования данной группы АМП в РФ в последние годы, остается высоким (33,1 % нечувствительных изолятов).
Таблица 6. Чувствительность клинических изолятов S.pneumoniae к АМП в РФ (по данным многоцентрового исследования ЦЕРЕБРУС, 2008-2012 гг., n=706)
| Название АМП | Распределение изолятов по категориям | МПК, мг/л | ||||
| Ч | УР | Р | 50% | 90% | ||
| Бензилпенициллин | 98,0% | 1,7% | 0,3% | 0,03 | 0,25 | |
| Амоксициллин | 98,6% | 1,3% | 0,1% | 0,03 | 0,125 | |
| Цефтриаксон | 97,3% | 0,9% | 1,8% | 0,015 | 0,25 | |
| Цефтаролин | 100,0% | 0,008 | 0,03 | |||
| Эритромицин | 90,8% | 0,8% | 8,4% | 0,03 | 0,25 | |
| Клиндамицин | 93,2% | 0,1% | 6,7% | 0,03 | 0,06 | |
| Левофлоксацин | 100,0% | 0,50 | 1,0 | |||
| Тетрациклин | 66,9% | 3,1% | 30,0% | 0,25 | 16,0 | |
| Линезолид | 100,0% | 0,50 | 0,5 |
Примечание: Ч – чувствительные, УР – умеренно резистентные, Р – резистентные (критерии CLSI, 2013 г.)
H.influenzae
Наибольшее клиническое значение в мире имеет рост устойчивости H.influenzae к аминопенициллинам, который чаще всего обусловлен продукцией β-лактамаз, гидролизующих данную группу АМП.
Как показывает исследование ПеГАС III, уровень устойчивости к аминопенициллинам среди клинических штаммов H.influenzae, выделенных в РФ у пациентов с внебольничными респираторными инфекциями остается невысоким (2,8% нечувствительных изолятов), не выявлено устойчивых штаммов к ингибиторо-защищенным аминопенициллинам (табл. 7).
Высокую активность в отношении H.influenzae сохраняют цефалоспорины III поколения; не выявлено изолятов, устойчивых к фторхинолонам – таблица 7. Наиболее высокий уровень резистентности H.influenzae зарегистрирован к ко-тримоксазолу (32,8% нечувствительных изолятов).
Таблица 7. Чувствительность клинических изолятов H.influenzae к АМП в РФ (по данным многоцентрового исследования ПеГАС III, 2006-2009 гг. n=433)
| Название АМП | Распределение изолятов по категориям | МПК, мг/л | ||||
| Ч | УР | Р | 50% | 90% | ||
| Амоксициллин | 97,2% | 1,6% | 1,2% | 0,25 | 1,0 | |
| Амоксициллин/клавуланат | 100,0% | 0,25 | 0,5 | |||
| Цефтриаксон | 100,0% | 0,03 | 0,03 | |||
| Левофлоксацин | 100,0% | 0,03 | 0,03 | |||
| Моксифлоксацин | 100,0% | 0,015 | 0,03 | |||
| Азитромицин | 100,0% | 0,5 | 1,0 | |||
| Кларитромицин | 99,5% | 0,5% | 4,0 | 8,0 | ||
| Тетрациклин | 96,2% | 0,5% | 3,3% | 0,25 | 0,5 | |
| Ко-тримоксазол | 67,2% | 8,7% | 24,1% | 0,125 | 16,0 |
Примечание: Ч – чувствительные, УР – умеренно резистентные, Р – резистентные (критерии CLSI, 2013 г.);
Несмотря на общие тенденции, профиль устойчивости респираторных возбудителей может отличаться в отдельных регионах, поэтому при выборе препаратов наиболее целесообразно руководствоваться локальными данными резистентности микроорганизмов к АМП. Кроме того, необходимо учитывать индивидуальные факторы риска выявления антибиотикорезистентных возбудителей.
Факторами риска выявления ПРП являются возраст старше 65 лет, недавняя (< 3 мес.) терапия β-лактамными АМП, серьезные хронические сопутствующие заболевания, алкоголизм, иммунодецифит или иммуносупрессивная терапия, тесный контакт с детьми, посещающими дошкольные учреждения. Частота встречаемости ПРП увеличивается при недавнем использовании макролидов и ко-тримоксазола.
Вероятность инфицирования макролидорезистентными S.pneumoniae возрастает у пожилых пациентов, при применении данной группы АМП в ближайшие 3 месяца, недавнем использовании пенициллинов или ко-тримоксазола, ВИЧ-инфекции, тесном контакте с лицами, колонизированными резистентными изолятами.
Ключевым фактором риска выявления резистентных к фторхинолонам S.pneumoniae является их неоднократное использование в анамнезе.
Потенциальной проблемой, способной оказать влияние на стратегию эмпирической АБТ тяжелой ВП, является распространение во внебольничных условиях метициллино-резистентных S.aureus (MRSA). Для некоторых стран актуальность представляют так называемые внебольничные MRSA (CA-MRSA), которые характеризуются высокой вирулентностью, обусловленной, в частности, продукцией лейкоцидина Пантона-Валентина. Инфицирование CA-MRSA нередко регистрируется у молодых ранее здоровых лиц, характеризуется развитием тяжелой некротизирующей пневмонии, серьезных осложнений (пневмоторакс, абсцессы, эмпиема плевры, лейкопения и др.) и высокой летальностью. CA-MRSA устойчивы к β-лактамными АМП, но, как правило, сохраняют чувствительность к другим классам АМП (линкозамиды, фторхинолоны, ко-тримоксазол).
Актуальность проблемы CA-MRSA для РФ на данный момент не ясна. сследования молекулярной эпидемиологии S.aureus свидетельствуют о том, что для РФ характерно распространение во внебольничных условиях не CA-MRSA, а типичных нозокомиальных штаммов MRSA.
Распространенность MRSA среди взрослых с тяжелой ВП в РФ, по-видимому, не велика, хотя этот вопрос требует дополнительного изучения. Факторами риска инфицирования MRSA являются колонизация или инфекция, вызванная данным возбудителем в анамнезе, недавно перенесенные оперативные вмешательства, госпита-лизации или пребывание в доме престарелых, наличие постоянного внутривенного катетера, диализ, предшествующая АБТ.
Еще одна потенциальная угроза обусловлена возможным распространением во внебольничных условиях среди представителей семейства Enterobacteriaceae изолятов, вырабатывающих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), что определяет их нечувст-вительность к цефалоспоринам III-IV поколения, а также рост устойчивости энтеро-бактерий к ингибиторозащищенным аминопенициллинам и фторхинолонам, которые являются препаратами первого ряда для эмпирической терапии ТВП. Такая тенденция в РФ прослеживается в отношении возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей, но пока не исследована у пациентов с ВП.
