Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью ингибировать ферменты - холинэстеразы. В частности, эти вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу - фермент, разрушающий ацетилхолин. Взаимодействуя с активными центрами ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют разрушению ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют его действие. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря и др.), увеличение секреции желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервномышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают через ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, галантамин, ривастигмин.

Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.

Неостигмина метилсульфат (Прозерин^♠) - синтетический антихолинэстеразный препарат. Действие неостигмина метилсульфата, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и удлиняет действие ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервномышечная передача. Длительность действия неостигмина метилсульфата составляет около 4 ч.

Фармакологические эффекты неостигмина метилсульфата.

1. Сужение зрачков - сокращение круговой мышцы радужки; при сужении зрачков раскрывается угол передней камеры глаза (между роговицей и радужкой) и улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства.

2. Спазм аккомодации - хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется ресничный поясок (циннова связка); глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

3. Брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел.

4. Затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел.

5. Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, ЖКТ, мочевой пузырь, матка).

6. Увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы).

7. Облегчение нервно-мышечной передачи - усиление сокращений скелетных мышц.

Показания к применению неостигмина метилсульфата:

1) миастения (аутоиммунное заболевание, связанное с уменьшением количества н-холинорецепторов в скелетных мышцах; проявляется слабостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможны ослабление сократимости дыхательных мышц и нарушение дыхания); препарат назначают внутрь, подкожно, внутримышечно; действие продолжается 2-4 ч;

2) в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия;

3) послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря; препарат вводят подкожно или внутримышечно;

4) глаукома; применяют редко.

Пиридостигмина бромид сходен по действию с неостигмина метилсульфатом. Применяют при миастении. Действует более продолжительно, около 6 ч.

При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (Нивалин*), хорошо проникающий через ГЭБ. Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия.

Ривастигмин (Экселон^♠), донепезил и галантамин обратимо блокируют ацетилхолинэстеразу в ЦНС; применяют для симптоматического лечения болезни Альцгеймера.

Противопоказаниями к назначению указанных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца.

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относят различные фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указанных выше антихолинэстеразных веществ ФОС необратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. Некоторые из этих веществ применяют в практической медицине [например, этилнитрофенилэтилфосфонат (Армин^*) при глаукоме], другие используют как инсектицидные средства (для борьбы с насекомыми).

Отравления ФОС проявляются такими симптомами, как миоз (сужение зрачков), потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), брадикардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлениях ФОС прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют м-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора), и при необходимости повторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы¹, которые при их применении в первые часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относят тримедоксима бромид (Дипироксим ^*)

¹ При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмина метилсульфат и др.) эти вещества неэффективны.

и Изонитрозин ^♠. При резком повышении артериального давления применяют гипотензивные средства. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и при необходимости искусственная вентиляция легких. При попадании ФОС на кожу нужно вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.