Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы

На рисунке 2 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний, проникает в везикулы и депонируется в них. В ответ на нервные импульсы мембрана пресинаптического окончания деполяризуется, что приводит к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов и входу Са²⁺ в пресинаптические окончания. Ca²⁺ стимулируют транспорт везикул с ацетилхолином к пресинаптической мембране (с помощью белка синапсина) и выделение медиатора через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель. Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (холинорецепторы).

В синапсе ацетилхолин расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

 

Рис. 2. Холинергический синапс (схема):

ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин; АХЭ - ацетилхолинэстераза

 

А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

 

Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в медицинской практике применяют вещества, которые стимулируют холинорецепторы - холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (ингибируют ацетилхолинэстеразу).

 

Холиномиметики

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпатических нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к стимулирующему действию никотина (алкалоид табака), поэтому их называют н-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа н-холинорецепторов.

К первому типу относят ганглионарные н-холинорецепторы (н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев), а также н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каротидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий), при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Ко второму типу н-холинорецепторов относят н-холинорецепторы скелетных мышц.

Как м-, так и н-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

В соответствии с делением холинорецепторов на м- и н-холинорецепторы холиномиметики делят на м-холиномиметики, н-холиномиметики и м, н-холиномиметики (стимулируют и м-, и н-холинорецепторы).

3.1.1. М-холиномиметики

М-холиномиметики возбуждают м-холинорецепторы клеток тканей и органов.

Различают подтипы м-холинорецепторов: м₁-, м₂- и м₃-холинорецепторы.

В ЦНС, вегетативных ганглиях и энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы м₁-холинорецепторы, в сердце - м₂-холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов, железах и эндотелии сосудов - м₃-холинорецепторы.

Мускарин стимулирует все подтипы м-холинорецепторов.

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает. В связи со стимуляцией м₁-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает секрецию хлористоводородной кислоты.

В связи со стимуляцией м₂-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией м₃-холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы ведет к расслаблению цинновой связки, хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения);

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи; ЖКТ, за исключением сфинктеров; мочевой пузырь и др.);

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов [за счет высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия сосудов].

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое (точнее, токсическое) действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами, грибами рода Волоконница и Говорушка. При этом отмечаются сужение зрачков, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея (понос). При отравлении мухоморами периферические эффекты вызваны мускарином, а расстройства со стороны ЦНС (в том числе галлюцинации) вызваны другими токсинами - иботеновой кислотой и мусцимолом.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят м-холиноблокатор атропин. Для уменьшения явлений возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из м-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин и ацеклидин.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, в связи с чем его применяют только местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами). При сужении зрачка раскрывается угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка. Через крипты (щели) между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры (шлеммов канал); при этом снижается внутриглазное давление.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы (заболевание, при котором повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой потерю зрения). При глаукоме пилокарпин применяют в виде глазных капель, глазной мази или глазных пленок.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближние предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации.

Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, в связи с чем ацеклидин можно применять не только местно в глазной практике (при глаукоме),

но и вводить парентерально при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Цевимелин - агонист м₁- и м₃-холинорецепторов, применяется при лечении ксеростомии (сухости полости рта).

3.1.2. Н-холиномиметики

Н-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие н-холинорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

Н-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочках и нервномышечных синапсах (в волокнах скелетных мышц). Кроме того, н-холинорецепторы обнаружены в ЦНС.

Периферические н-холинорецепторы в связи с их разной чувствительностью к фармакологическим веществам делят на рецепторы 2 типов. К первому типу н-холинорецепторов относят рецепторы вегетативных ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и каротидных клубочков, ко второму - н-холинорецепторы скелетных мышц.

Никотин и подобные ему вещества действуют преимущественно на н-холинорецепторы ганглионарного типа.

Никотин - алкалоид из листьев табака. В сигарете содержится примерно 6-8 мг никотина (смертельная доза никотина для человека 60 мг).

За время курения сигареты в организм курильщика попадает около 3 мг никотина. Никотин быстро элиминируется за счет биотрансформации в печени и частичного выведения почками (t_1/2=1,5-2 ч). К никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

При курении никотин быстро всасывается через слизистую оболочку дыхательных путей и легко проникает через ГЭБ в ЦНС.

В ЦНС никотин стимулирует возбудительные и тормозные процессы.

У курильщиков никотин вызывает приятное ощущение успокоения или повышение активности (зависит от типа высшей нервной деятельности).

Действуя на периферические н-холинорецепторы, никотин активирует симпатические и парасимпатические ганглии, увеличивает выделение адреналина и норадреналина хромаффинными клетками надпочечников, возбуждает н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры.

Характерные эффекты никотина - сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных) и повышение артериального давле-

ния - связаны с активацией симпатической нервной системы и выделением адреналина и норадреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. В связи с этим курение совершенно противопоказано больным стенокардией, гипертонической болезнью, при спазмах периферических сосудов.

Еще больший вред при курении приносят другие вещества, которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания. Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения. Поэтому многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи).

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.

Цитизин в составе таблеток «Табекс^♠» и лобелин в составе таблеток «Лобесил^♠» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цитизин (Цититон^♠; 0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

3.1.3. М, н-холиномиметики

К м, н-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин - медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах.

Ацетилхолин одновременно возбуждает м- и н-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на м-холинорецепторы, поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина: брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение секреции желез.

Если блокировать парасимпатическую иннервацию на уровне м-холинорецепторов, проявляется стимулирующее действие ацетилхолина на н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников, каротидных клубочков - никотиноподобное действие. Так, на фоне действия м-холиноблокаторов (например, атропина) ацетилхолин в больших дозах вызывает не

брадикардию, а тахикардию, не снижает, а повышает артериальное давление.

Ацетилхолин в практической медицине почти не используют. Это связано с кратковременностью его действия - несколько минут (как и естественный ацетилхолин, препарат ацетилхолина быстро разрушается ацетилхолинэстеразой). В то же время ацетилхолин широко применяют в экспериментальной работе.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (Карбахолин^♠), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахола (Карбахолин^♠) иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.