Б. Средства, блокирующие адренергические синапсы 4.3. Адреноблокаторы

Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на а-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и а, β-адреноблокаторы.

4.3.1. а-Адреноблокаторы

К α₁-адреноблокаторам относят празозин, теразозин, доксазозин.

Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды, снижают артериальное давление. Возможны умеренная рефлекторная тахикардия, ортостатическая гипотензия. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин - 24 ч.

Препараты применяют при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией (аденома) предстательной железы. В этом случае более целесообразно применять тамсулозин (Омник^♠). Препарат блокирует α_1А- адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется.

Фентоламин (α₁-, α₂-адреноблокатор) расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора норадреналина в сердце (связано с блокадой пресинаптических α₂-адренорецепторов; рис. 6).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путем. Фентоламин используют перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна. Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит).

Побочные эффекты фентоламина: тахикардия, головокружение, заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов), ортостатическая гипотензия.

 

 

Рис. 6. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце:

α₂, β₁ - обозначения адренорецепторов

 

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина и норадреналина). На фоне блокады α₁- и α₂-адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β₂-адренорецепторы сосудов (рис. 7).

 

 

Рис. 7. Влияние фентоламина на артериальное давление при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме

При феохромоцитоме адреналин на фоне блокады α₁- и α₂-адренорецепторов стимулирует β₂-адренорецепторы и еще больше снижает артериальное давление.

4.3.2. β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы делят на:

1) β₁, β₂-адреноблокаторы;

2) β₁-адреноблокаторы;

3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

К β₁, β₂ -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относят пропранолол, надолол, тимолол и др.

Пропранолол (Анаприлин^♠, Обзидан^♠) в связи с блокадой β₁ -адренорецепторов:

1) угнетает деятельность сердца:

а) ослабляет сокращения сердца;

б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);

в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);

г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β₂-адренорецепторов:

1) суживаются кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);

2) повышается тонус гладких мышц бронхов;

3) повышается сократительная активность миометрия. Длительность действия препарата составляет 6 ч. Показания к применению пропранолола:

1) стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода;

2) сердечные аритмии; пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла и в связи с этим эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях; препарат может быть применен при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма;

3) гипертоническая болезнь; пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца), но суживает кровеносные сосуды, поэтому при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается чаще всего незначительно; при систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 нед сужение сосудов сменяется их расширением и артериальное давление существенно снижается; расширение сосудов объясняют восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью); несомненное значение имеет то, что пропранолол блокирует пресинаптические β₂-адренорецепторы и уменьшает выделение норадреналина симпатическими волокнами, а также угнетает секрецию ренина (блок β₁-адренорецепторов); 4) при тиреотоксикозе (симптоматическая терапия), для профилактики мигрени и в ряде других случаев. Побочные эффекты пропранолола: чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность), брадикардия, затруднение атриовентрикулярной проводимости, ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов), повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм). Кроме того, возможны сонливость, депрессия, тошнота, диарея.

Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, нарушении атриовентрикулярной проводимости, спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (Коргард*) отличается от пропранолола (Анаприлина^♠) длительным действием - до 24 ч. Применяют при гипертонической болезни, стенокардии.

Тимолол применяют в основном при глаукоме в виде глазных капель. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости.

β₁ -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) блокируют преимущественно β₁-адренорецепторы и в меньшей степени β₂-адренорецепторы. В связи с блокадой β₁-адренорецепторов эти вещества угнетают деятельность сердца, снижают секрецию ренина.

По сравнению с неселективными (неизбирательными) β-адреноблокаторами препараты этой группы в меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиальной астме они все же противопоказаны), меньше повышают тонус периферических сосудов, в меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.

β₁-Адреноблокаторы применяют при стенокардии, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии. Для кратковременного лечения могут быть применены метопролол (Беталок^♠), талинолол (Корданум^♠), которые действуют 6-8 ч. Для систематического длительного лечения рекомендуют применять атенолол (действует 24 ч), бетаксолол (действует около 36 ч), небивалол, способствующий образованию NO.

β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью пиндолол (вискен^♠) и другие средства не относятся, по сути, к β-адреноблокаторам. Эти вещества слабо стимулируют β₁- и β₂-адренорецепторы, т.е. являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов, эти вещества ослабляют действие норадреналина и адреналина на β-адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных β-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатической иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннервации эти вещества малоэффективны. Практическое значение имеет то, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, повышают тонус бронхов и периферических сосудов и усиливают действие гипогликемических средств.

4.3.3. а, β-Адреноблокаторы

К веществам этой группы относят и карведилол, который блокирует β₁-, β₂-адренорецепторы и в меньшей степени α₁-адренорецепторы.

В связи с блокадой α₁-адренорецепторов он быстро снижает артериальное давление, а в связи с блокадой β₁-адренорецепторов не вызывает тахикардии. а, β-Адреноблокаторы применяют при артериальной гипертензии как для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах (вводят внутривенно медленно), так и для систематического лечения (назначают внутрь).

 

Симпатолитики

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. Механизмы блокады окончаний адренергических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями.

В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне симпатолитиков адреномиметики действуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя адренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходят ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов - артериальное давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться еще большей брадикардией, стимуляцией моторики ЖКТ, увеличением секреции желез желудка.

Гуанетидин (Октадин^♠) - эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в день. При этом гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума на 7-8-й день лечения и после отмены препарата сохраняется до 2 нед.

К симпатолитикам относят также резерпин - алкалоид раувольфии (растение, произрастающее в Индии).

Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях адренергических волокон. При этом нарушается поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижается синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. В результате содержание норадреналина в окончаниях адренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах - влияния симпатической иннервации уменьшаются (см. рис. 8).

Рис. 8. Механизм действия резерпина

 

Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина и обратному захвату норадреналина везикулами: НА - норадреналин; ДА – дофамин.

В отличие от гуанетидина резерпин легко проникает через ГЭБ и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина. Препарат оказывает слабое антипсихотическое действие.