Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

 

23.5.1. Препараты женских половых гормонов

Женские половые гормоны вырабатываются яичниками, имеют стероидную структуру. Фолликулы яичников продуцируют эстрогенные гормоны, с активностью которых связаны развитие вторичных половых признаков и пролиферативная фаза в первой половине менструального цикла.

В середине цикла регистрируют повышение уровня лютеинизирующего гормона, под влиянием которого происходит овуляция: из созревшего фолликула выделяется яйцеклетка и через маточные (фаллопиевы) трубы попадает в полость матки.

На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое начинает продуцировать гестагенные гормоны. При этом выработка эстрогенов резко уменьшается; развивается секреторная фаза цикла.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело развивается и продолжает выделять в кровь гестагенные гормоны, способствующие сохранению беременности.

Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, желтое тело атрофируется и уровень гестагенов в крови снижается. В конце цикла повышается уровень эстрогенов, что способствует началу менструации.

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные лекарственные препараты.

Эстрогенные препараты. Истинным эстрогенным гормоном считают эстрадиол. Существуют лекарственные препараты эстрадиола, в частности эстрадиола дипропионат; вводят внутримышечно. Синтетический аналог эстрадиола этинилэстрадиол назначают внутрь.

Парентерально и внутрь назначают нестероидное соединение с эстрогенной активностью - гексэстрол (Синэстрол^♠).

Применяют эстрогенные препараты в порядке заместительной терапии при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушениях (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).

Эстрогенные препараты применяют также при бесплодии, нарушениях менструального цикла, обычно в сочетании с гестагенными препаратами. В первой половине цикла назначают эстроген, во второй - гестаген, имитируя таким образом естественный гормональный фон.

Комбинированные препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами [норэтистерон+эстрадиол (Клиогест^♠), ципротерон+эстрадиол (Климен^♠) и др.] назначают женщинам при климактерических расстройствах.

Гексэстрол применяют при раке предстательной железы.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов: тошнота, рвота, отеки, повышение свертываемости крови (возможны тромбозы) и др.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов блокируют рецепторы эстрогенных гормонов в одних тканях, в частности в гипоталамусе и гипофизе и молочной железе, являются частичными или полными агонистами в других (костная ткань, эндометрий). При этом ослабляется тормозное влияние эстрогенов на продукцию фолликулостимулирующего и лютеинизируюшего гормонов, и секреция этих гормонов увеличивается. Кломифен используют для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторный цикл). Тамоксифен применяют при раке молочной железы. Ралоксифен используют при остеопорозе в постменопаузном периоде.

Гестагенные препараты. Истинным гестагенным гормоном (гормон желтого тела) является прогестерон. Существует лекарственный препарат прогестерона, имеющий то же название. Прогестерон назначают внутримышечно 1 раз в день. Гестагенный препарат длительного действия (гидроксипрогестерона капроат (Оксипрогестерона капронат^*) вводят внутримышечно 1 раз в неделю.

Гестагенные препараты снижают возбудимость миометрия во время беременности и поэтому применяются при угрожающих и начинающихся выкидышах. Кроме того, гестагенные препараты в сочетании с эстрогенными назначают при бесплодии, нарушениях менструального цикла.

Антигестагенный препарат мифепристон (блокирует гестагенные рецепторы) применяют (обычно в сочетании с препаратами простагландинов Е₁, или F_2a) для прерывания беременности.

23.5.2. Пероральные контрацептивные средства (противозачаточные средства для назначения внутрь)

При назначении эстрогенов и гестагенов угнетается (по типу обратной отрицательной связи) продукция фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов передней доли гипофиза. Соответственно замедляется рост фолликулов яичников и предупреждается наступление овуляции. Кроме того, повышается вязкость слизи в канале шейки матки (затрудняется проникновение сперматозоидов в полость матки), замедляется продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам, нарушается имплантация яйцеклетки в эндометрии. Указанное действие эстрогенов и гестагенов используют для предупреждения беременности.

Различают:

1) эстроген-гестагенные препараты;

2) гестагенные препараты;

3) посткоитальные контрацептивные средства.

Эстроген-гестагенные препараты. Монофазные препараты левоноргестрел+этинилэстрадиол (Ригевидон ^♠ ) и дезогестрел+этинилэстрадиол (Марвелон ^♠ ) выпускают в виде таблеток, которые содержат эстроген и гестаген. Ежедневно принимают внутрь по 1 таблетке начиная с первого дня менструации в течение 21 дня.

Учитывая цикличность продукции женских половых гормонов (в первую половину цикла - эстрогены, во вторую - гестагены), применяют двухфазные препараты. Препарат выпускают в виде белых таблеток (содержат равное количество эстрогена и гестагена) и розовых таблеток (содержат то же количество эстрогена и увеличенное в 2,5 раза количество гестагена). Первые 11 дней принимают белые таблетки, а следующие 10 дней - розовые таблетки.

С учетом того что в середине цикла регистрируют пики лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, выпускают трехфазные препараты (левоноргестрел+этинилэстрадиол (Тризистон ^♠, Триквилар ^♠, Три-регол ^♠ ) в виде таблеток 3 цветов. В частности, Три-регол* - 6 таблеток желтого цвета (содержат минимальное количество эстрогена и гестагена), 5 таблеток красного цвета (более высокое содержание эстрогена и гестагена) и 10 таблеток белого цвета (минимальное количество эстрогена и высокое - гестагена). Указанные таблетки принимают последовательно в течение 21 дня.

Побочные эффекты эстроген-гестагенных препаратов: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, нагрубание молочных желез, задержка жидкости, увеличение массы тела, раздражительность, снижение либидо (половое влечение), незначительные маточные кровотечения, угри, пигментация кожи. Возможно повышение свертываемости крови, образование тромбов. Опасность тромбоэмболии повышается у женщин старше 40 лет, особенно у тех, кто курит.

Гестагенные препараты. В связи с данными о неблагоприятном влиянии эстрогенов на свертывание крови были предложены таблетки с высоким содержанием гестагена, в частности линэстренол (Экслютон ^♠ ). Препарат принимают ежедневно в течение 28 дней.

К посткоитальным контрацептивным средствам, т.е. средствам, применяемым сразу после полового акта, относят левоноргестрел (Постинор^*) - таблетки с высоким содержанием гестагена.

23.5.3. Препараты мужских половых гормонов (андрогенные препараты)

Мужской половой гормон тестостерон образуется в семенниках и в период становления организма способствует развитию первичных и вторичных половых признаков.

В качестве лекарственных препаратов применяют синтетические аналоги тестостерона - Тестостерона пропионат^* (назначают внутримышечно 1 раз в день), Метилтестостерон* (назначают в таблетках под язык).

Андрогенные препараты применяют в порядке заместительной терапии при недостаточном половом развитии, импотенции, связанной с недостаточной продукцией андрогенов. Препараты назначают строго по показаниям, так как их применение ведет к уменьшению продукции естественного полового гормона. При длительном применении андрогенов наступает атрофия клеток, которые вырабатывают тестостерон.

Андрогенные препараты назначают также женщинам с сохраненным менструальным циклом при раке молочной железы.

Андрогенные препараты стимулируют синтез белков в организме, что проявляется увеличением массы скелетных мышц. Кроме того, они способствуют кальцификации костной ткани.

Побочные эффекты андрогенных препаратов: задержка натрия и воды, отеки, у женщин маскулинизирующее действие (рост волос на лице, огрубление голоса). Андрогенные препараты противопоказаны при раке предстательной железы.

К антиандрогенным препаратам относят ципротерон, флутамид (блокируют рецепторы андрогенов). Применяют при раке предстательной железы. Финастерид ингибирует фермент 5-а-редуктазу в

предстательной железе, что препятствует превращению тестостерона в более активный дигидротестостерон. Это приводит к уменьшению пролиферации клеток предстательной железы. Используют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.