Острые лейкозы

Под термином "острые лейкозы" понимают группу клональных заболеваний, первично возникающих в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови. Замещение костного мозга опухолевыми клетками нарушает его способность производить необходимое число здоровых клеток крови. В результате развивается нехватка красных клеток крови - эритроцитов, белых клеток крови - лейкоцитов и тромбоцитов.

Классификация острых лейкозов основана на признаках принадлежности опухолевых клеток к тому или иному ростку гемопоэза. Выделяют две основные формы острого лейкоза - острый лимфобластный и острый миелобластный. Каждое из этих заболеваний подразделяется на множество подвидов, отличающихся по своими морфологическими, иммунологическими и генетическими свойствами, а также по подходам к их лечению. Подбор оптимальной программы лечения возможен только на основании точного диагноза заболевания.

Принадлежность опухолевых клеток может быть определена цитохимическим методом на основании выявления в цитоплазме этих клеток специфических включений (например, гликогена в клетках лимфоидного ростка гемопоэза, миелопероксидазы в клетках миелоидного ростка гемопоэза или альфа-нафтилэстеразы в клетках моноцитарного ряда). Кроме того, для определения гистогенеза опухолевых клеток используется иммунологический метод (иммунофенотипирование), выявляющий на цитоплазматической мембране клетки антигены (кластеры дифференцировки - CD), указывающие на происхождение клетки и степень ее зрелости.

Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999). В соответствие с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных лейкозов (ОМЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант - ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(pl3q22) или t(16;16) (p13;qll))f ОМЛ с Hq23 (MLL) дефектами, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические

лейкозы, ОМЛ с мультилинейиой дисплазией и вторичный ОМЛ. Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии иммунологических маркеров - CD (кластеры дифференцировки), которые указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток.

На сегодняшний день для практических и научно-исследовательских целей используется Франко-Америко-Британская (FAB) классификация острых лейкозов. Классификация подразделяет все острые лейкозы на две главные подгруппы - острые нелимфобластные лейкозы (составляют около 70% всех острых лейкозов) и острые лимфобластные лейкозы (составляют 30% всех острых лейкозов).

Для разграничения различных вариантов острых лейкозов (ОЛ) FAB классификация использует ряд цитологических критериев аспирата костного мозга и мазка периферической крови, а также цитохимические тесты.

Эпидемиология. Ежегодно регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн населения. Структура встречаемости острых лейкозов в значительной степени зависит от возраста. Так, в возрастной группе до 15 лет соотношение ОЛЛ:ОНеЛЛ составляет 4: 1, в возрастной группе от 15 до 35 лет - 1: 1.5, а в возрастной группе старше 35 лет - 1: 8. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Этиология. Для острых лейкозов, как и для большинства других опухолевых заболеваний, невозможно выделить специфический этиологический фактор. Этиологические факторы, способные вызывать развитие опухоли, те же, что и при хронических миелопролиферативных заболеваниях.

Патогенез. В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз.

С момента мутации до момента появления клинических и лабораторных признаков заболевания проходит в среднем 2 месяца. За этот период времени количество опухолевых клеток увеличивается с 1 (родоначальница мутантного клона) до 10⁹ - 10¹². Масса такого количества клеток составляет около одного килограмма. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток, и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении, моноцитопении и тромбоцитопении, что будет проявляться соответствующей клинической картиной.

Уменьшение количества эритроцитов влечет за собой развитие анемического синдрома. Уменьшение или полное исчезновение зрелых гранулоцитов приводит к развитию иммунодефицита и инфекционных осложнений. Свой вклад в патогенез инфекционных осложнений вносят также лимфопения и моноцитопения. Тромбоцитопения лежит в основе кровоизлияний и кровотечений.

В ряде случаев опухолевые клетки не нуждаются в строго необходимом для нормальных гемопоэтических клеток стромальном микроокружении. Они могут покидать костный мозг и образовывать колонии опухолевого гемопоэза в других органах и тканях (селезенке, лимфоузлах, печени, центральной нервной системе, легких, коже, слизистых оболочках). Инфильтрация опухолевыми клетками органов и тканей относят к проявлениям пролиферативного синдрома. Степень злокачественности опухолевых клеток при остром лейкозе с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при острых лейкозах, в большинстве вариантов, изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется появлением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии. В основе озлокачествления лежат вторичные мутации в опухолевых клетках. Это наглядно демонстрируют результаты цитогенетического исследования, выявляющего, наряду с изменениями хромосом, имевшими место в начале заболевания, появление дополнительных поломок по мере течения заболевания.

В дебюте острых лейкозов хромосомные аномалии выявляют в 90% случаев. Однако, столь же часто выявляемой хромосомной поломки, как транслокация 9;22 (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе, при острых лейкозах не наблюдается. Тем не менее известна связь некоторых перестроек хромосом с вариантом острого лейкоза. Так транслокация 15;17 является специфичной для острого промиелоцитарного лейкоза (М3), она выявляется в среднем в 50% случаев. Транслокация 8;21 чаще всего встречается при остром миелобластном лейкозе (М1). В трети случаев общего варианта ОЛЛ встречается транслокация 9;22 (филадельфийская хромосома). Клоны клеток с аномалией хромосом не определяются в период ремиссии и появляются вновь при развитии рецидива заболевания.

Таким образом, в основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови. Следствием мутации является развитие в костном мозге клона клеток, утративших способность к созреванию. Неопластический клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к дефициту зрелых клеток в периферической крови и развитие клинических проявлений заболевания.

Патоморфология костного мозга.

Группу острых лейкозов объединяет общий морфологический признак: субстрат опухоли представлен незрелыми молодыми клетками - бластами. Пункция костного мозга (стернальная пункция) - основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипичёской, цитогенетической) типа лейкоза. Изредка аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с выраженным фиброзом, что чаще встречается при миелобластных вариантах. Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток существенно более 5% и до тотального бластоза (диагноз можно считать установленным при бластозе в несколько десятков процентов); морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Клиника

В клинической картине всех лейкозов представлены четыре синдрома, имеющих различную степень выраженности:, интоксикационный, геморрагический, анемический, гиперпластический.

Интоксикационный синдром является следствием распада опухолевых клеток, интеркуррентных инфекций и паранеопластических синдромов.

Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и паранеопластическим ДВС-синдромом.

Анемический синдром развивается из-за угнетения эритроидного ростка костного мозга и повторных геморрагий.

Гиперпластический синдром подразумевает саму внутрикостномозговую прогрессию и внекостномозговые (метастатические) лейкозные инфильтраты, приводящие к спленомегалии, гепатомегалии, лимфаденопатии и, реже, поражению других органов.

Нейролейкемия – это лейкемическое поражение (инфильтрация) оболочек мозга. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже - при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга и/или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжелый тип опухолевого роста). Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов.

Анализ крови, характерный для острого лейкоза:

Гемоглобин 76 г/л, эритроциты 2,2х10¹²/л, цветовой показатель 1,0, ретикулоциты 1,5%,

тромбоциты 35х10⁹/л, лейкоциты 11,7х10⁹/л, бластные клетки 69%, нейтрофилы: промиелоциты 0%, миелоциты 0%, юные 0%, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 24%, лимфоциты 5%, моноциты 1%. СОЭ 54 мм/час.

Лечение

Основное содержание лечения острого лейкоза - химиотерапия, направленная на уничтожение лейкозных (бластных) клеток в организме больного. Кроме химиотерапии используют ряд вспомогательных методов в зависимости от состояния больного: переливание компонентов крови (эритроцитов, тромбоцитов), профилактику инфекционных осложнений, уменьшение проявлений интоксикации и др.

В соответствии с современными представлениями программа лечения острого лейкоза включает два этапа.

1) Индукция ремиссии.
Индукционная терапия - химиотерапия, направленная на максимальное уничтожение лейкозных клеток, с целью достижения полной ремиссии.

2) Химиотерапия после достижения ремиссии.
Химиотерапия после достижения ремиссии обеспечивает предупреждение рецидива острого лейкоза. На этом этапе лечения могут быть использованы различные подходы: консолидация, интенсификация и поддерживающая терапия.

Консолидация используется после достижения полной ремиссии и проводится по тем же программам, которые применялись при индукции ремиссии.

Интенсификация предполагает применение более активной химиотерапии, чем при индукции ремиссии.