Блокаторы натриевых каналов почечных канальцев (калийсберегающие диуретики)

Ингибиторы карбоангидразы

Эти препараты имеют ограниченное применение как диуретики, но они сыграли важную роль в изучении физиологии почек. В молекуле каждого из них содержится незамещенная сульфонамидная группа.

Механизм действия.

В проксимальных канальцах энергия электрохимического градиента для Na⁺, создаваемого Na⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны, используется для контртранспорта Nа⁺/Н⁺ через апикальную мембрану. При этом Н⁺ переносится в просвет канальца и реагирует там с отфильтровавшимся НСО₃. В результате образуется угольная кислота, которая под действием карбоангидразы IV быстро распадается на воду и СO₂. Жирорастворимый СO₂ диффундирует через апикальную мембрану в эпителиальные клетки, где под действием карбоангидразы II реагирует с водой, образуя угольную кислоту. В норме обратимая реакция образования угольной кислоты из СO₂ и воды происходит медленно, но карбоангидраза ускоряет как прямую, так и обратную реакцию в тысячи раз. Контртранспорт Na⁺/Н⁺ поддерживает низкую концентрацию Н⁺ в клетке, поэтому угольная кислота самопроизвольно распадается с образованием Н⁺ и НСО₃^-, и возникает электрохимический градиент для переноса НСО₃ ^– через базолатеральную мембрану. Этот градиент используется котранспортером Nа⁺/НСО₃^- для переноса NaНСО₃ в интерстиций. Вслед за NaНСО₃ выходит вода (изоосмотическая реабсорбция).

По мере выхода воды в просвете канальца повышается концентрация Сl^-, а потому он диффундирует в интерстиций через межклеточные контакты по концентрационному градиенту.

Влияние на экскрецию различных веществ. При приеме ингибиторов карбоангидразы резко возрастает экскреция НСО₃^- с мочой (до 35% отфильтровавшегося количества). Наряду с этим в собирательных трубочках тормозится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за чего рН мочи достигает примерно 8 и развивается метаболический ацидоз. Однако даже при ингибировании значительной доли карбоангидразы 65% отфильтровавшегося НСО₃^- с мочой не выводятся.

Кроме того, из-за подавления вышеописанных транспортных механизмов в петлю Генле поступает больше Nа⁺ и Сl^-, где основная их доля подвергается реабсорбции (особенно Сl^- и в меньшей степени Nа⁺). Таким образом, экскреция Сl^- почти не увеличивается. Экскретируемая фракция Nа⁺ (доля от общего количества отфильтровавшегося Nа⁺, выводимая с мочой) достигает 5%, а К⁺ — 70%. Повышение экскреции К⁺ обусловлено повышенным поступлением Nа⁺ в дистальные отделы нефрона. Таким образом, с мочой в основном выводятся НСО₃^-, К⁺ и Na ⁺.

Показания к применению:

-глаукома (хроническая открытоугольная, вторичная, острая закрытоугольная — кратковременное предоперационное лечение с целью снижения внутриглазного давления);

-метаболический алкалоз;

-горная болезнь (для сокращения времени акклиматизации);

-эпилепсия (большие припадки и малые припадки у детей, смешанные формы) в комбинации с противосудорожными препаратами;

-отеки (на фоне легочно-сердечной недостаточности или вызванные лекарственными средствами).

Побочные эффекты.

Основные побочные эффекты связаны с ощелачиванием мочи или метаболическим ацидозом:

1) поступление ионов аммония из мочи в системный кровоток опасно развитием печеночной энцефалопатии;

2) в щелочной моче осаждается фосфат кальция, что может приводить к образованию камней;

3) возможно усугубление метаболического или респираторного ацидоза;

4) возможно развитие гипокалиемии.

При приеме высоких доз у многих больных возникают сонливость, нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса, проходящая близорукость, дезориентация, парестезия, судороги.

Как и другие содержащие сульфонамидную группу препараты, они могут вызвать угнетение кроветворения, интерстициальный нефрит, а также аллергические реакции.

 

Ингибиторы котранспорта Na⁺-К⁺-2Сl^- (петлевые диуретики)

Петлевые диуретики действуют на уровне толстого сегмента восходящей части петли Генле, из-за чего их часто называют петлевыми диуретиками. Примерно 65% отфильтровавшегося Na⁺ реабсорбируется в проксимальных канальцах, но диуретики, которые подавляют его реабсорбцию только на этом уровне, малоэффективны: даже если в канальцевой жидкости останется много Nа⁺, то значительная его доля все равно будет реабсорбироваться в толстом сегменте восходящей части петли Генле (способность этого сегмента к реабсорбции чрезвычайно велика). Малоэффективны и диуретики, действующие на уровне более дистальных отделов, так как до них доходит лишь небольшая доля отфильтровавшегося Nа⁺.

Механизм действия. В толстом сегменте восходящей части петли Генле ионы Nа⁺, К⁺ и Сl^- переносятся из просвета петли Генле в эпителиальные клетки посредством котранспорта Na⁺-К⁺-2Сl^-. Источником энергии служит электрохимический градиент для Na⁺, создаваемый Na⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны; в результате К⁺ и Сl^- переносятся в клетку против их электрохимических градиентов. Оттуда К⁺ возвращается в просвет канальца через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны, а Сl^- через хлорные каналы базолатеральной мембраны выходит в интерстиций. В апикальной мембране эпителиальных клеток толстого сегмента восходящей части петли Генле имеются только калиевые каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен равновесному калиевому потенциалу. Напротив, в базолатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше (за счет выхода Сl^-). Таким образом, между мембранами возникает положительный (со стороны просвета канальца) трансэпителиальный потенциал, примерно равный 10 мВ. Он служит движущей силой для выхода катионов (Nа⁺, Са²⁺, Мg²⁺) через межклеточные контакты в интерстиций.

Петлевые диуретики связываются с переносчиком Nа⁺-К⁺-2Сl^- в толстом сегменте восходящей части петли Генле  и ингибируют его, почти полностью подавляя перенос NaСl в этом отделе нефрона. Кроме того, препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Са²⁺ и Мg²⁺ в толстом сегменте восходящей части петли Генле (трансэпителиальный потенциал служит основной движущей силой для транспорта этих катионов).

Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя котранспорт Na⁺-К⁺-2Сl^-, петлевые диуретики значительно повышают почечную экскрецию Nа⁺ и Сl^- (экскретируемая фракция Nа⁺ достигает 25% от отфильтровавшегося Nа⁺). Они препятствуют возникновению положительного трансэпителиального потенциала, из-за чего заметно возрастает экскреция Са²⁺ и Мg²⁺. Некоторые (фуросемид) петлевые диуретики, имеющие сульфонамидную группу, являются слабыми ингибиторами карбоангидразы; они усиливают почечную экскрецию НСО₃^- и фосфата. Все петлевые диуретики повышают экскрецию К⁺ и титруемых кислот. Отчасти это обусловлено увеличением поступления Na⁺ в дистальные канальцы.

Показания к применению:

-отек легких любого генеза;

-отек мозга любого генеза;

-острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность II–III ст.;

-артериальная гипертензия, некоторые формы гипертонического криза;

-острая почечная недостаточность (для поддержания экскреции жидкости) и хроническая почечная недостаточность;

-отечный синдром при заболеваниях печени (включая цирроз печени);

-гиперкальциемия;

-острые отравления.

Побочные эффекты.

 Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с мочегонным действием и прежде всего с водно-электролитными нарушениями. Бесконтрольное применение петлевых диуретиков может привести к потерям большого количества Na⁺, что чревато гипонатриемией и уменьшением объема внеклеточной жидкости. К клиническим проявлениям которых относят артериальную ги­потонию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени — печеночную энцефалопатию. Увеличение поступления Na⁺ в дистальные канальцы, особенно на фоне активации ренин-ангиотензиновой системы, приводит к усилению почечной экскреции К⁺ и Н⁺, а затем к гипохлоремическому алкалозу. При недостаточном потреблении К⁺ вероятна гипокалиемия, которая может стать причиной аритмий. Из-за усиленной экскреции Мg²⁺ и Са²⁺ возможны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипокальциемия (судороги, кровотечения).

Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижением слуха вплоть до глухоты, системным головокружением, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в боль­шинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще возникает при быстром внутривенном введении, реже при приеме внутрь. Кроме того, петлевые диуретики могут вызвать гиперурикемию (иногда приводит к подагре) и гипергликемию (иногда провоцирует развитие сахарного диабета), повысить уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов, снизить уровень холестерина ЛПВП.

К другим побочным эффектам относят аллергические реакции, угнетение кроветворения, расстройства ЖКТ.

Ингибиторы котранспорта Na⁺-Сl^-(тиазидные диуретики)

Механизм действия. Тиазидные диуретики блокируют транспорт NаС1 в дистальных извитых канальцах. Na⁺,К⁺-АТФаза базолатеральной мембраны, как и в других отделах нефрона, создает электрохимический градиент для Nа⁺, и его энергия используется для котранспорта Сl^- против градиента через апикальную мембрану в клетки. Затем через хлорные каналы базолатеральной мембраны Сl^- пассивно выходит в интерстиций. Тиазидные диуретики ингибируют Nа⁺- Сl^- -переносчик.

Влияние на экскрецию различных веществ. Ингибируя котранспорт Nа⁺-Сl^-, тиазидные диуретики повышают экскрецию Nа⁺ и Сl^-. Однако эффект их довольно умеренный (экскретируемая фракция Nа⁺ не более 5%), так как примерно 90% Nа⁺ реабсорбируется еще до попадания в дистальные извитые канальцы. Тиазидные диуретики, как и петлевые, повышают экскрецию К⁺ и титруемых кислот, увеличивая поступление Nа⁺ в дистальные канальцы. При длительном приеме тиазидных диуретиков экскреция Са²⁺ снижается.

Показания к применению:

-артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными ЛС);

-отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, предменструальный синдром, острый гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, портальная гипертензия);

-нефрогенный несахарный диабет;

-профилактика образования камней в мочеполовом тракте у предрасположенных пациентов (уменьшение гиперкальциурии).

-отравлениие бромом, хлором и другими галогенами.

За исключением метолазона и индапамида, почти все тиазидные диуретики неэффективны при СКФ менее 30—40 мл/мин.

Побочные эффекты.

Наиболее тяжелые побочные эффекты тиазидных, как и петлевых, диуретиков связаны с водно-электролитными нарушениями. К ним относят уменьшение объема внеклеточной жидкости, артериальную гипотонию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния, гиперкальциемию, гиперурикемию.

Тиазидные диуретики снижают толерантность к глюкозе, из-за чего может проявиться сахарный диабет (снижается секреция инсулина и нарушается метаболизм глюкозы). Тиазидные диуретики могут повышать уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов.

Тиазидные диуретики могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головную боль, парестезию, ксантопсию, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошноту, рвоту, кишечную колику, понос, запор, холецистит, панкреатит), системы кроветворения (анемия, нейтропения). Возможно возникновение аллергических реакций.

Блокаторы натриевых каналов почечных канальцев (калийсберегающие диуретики)

Препараты этой группы слабо повышают экскрецию NaСl, и обычно их назначают для того, чтобы уменьшить почечные потери К⁺, вызываемые другими диуретиками. Благодаря этому триамтерен, амилорид и спиронолактон (см. далее) часто называют калийсберегающими диуретиками.

Механизм действия. В апикальной мембране главных клеток дистальных канальцев и начальных отделах собирательных трубочек имеются натриевые каналы. Через них по электрохимическому градиенту, создаваемому Nа⁺,К⁺-АТФазой базолатеральной мембраны, входит Na⁺. В результате апикальная мембрана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мембраны остается прежним — возникает отрицательный трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, служит движущей силой для выхода К⁺ через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны в просветканальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиазидные диуретики увеличивают поступление Na⁺ в дистальные канальцы и начальные отделы собирательных трубочек, что часто сопровождается усилением экскреции К⁺ и Н⁺. Механизм этого эффекта следующий: повышение концентрации Nа⁺ в просвете дистальных извитых канальцев способствует деполяризации апикальной мембраны, при этом трансэпителиальный потенциал становится еще более отрицательным и экскреция К⁺ повышается. Помимо главных клеток в начальных отделах собирательных трубочек есть вставочные клетки, отвечающие за секрецию Н⁺. Ее осуществляет Н⁺-АТФаза апикальной мембраны, работа которой облегчается благодаря отрицательному трансэпителиальному потенциалу. Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы апикальной мембраны главных клеток поздних дистальных отделов и начальных отделов собирательных трубочек.

Влияние на экскрецию различных веществ. В поздних дистальных отделах и начальных отделах собирательных трубочек интенсивность реабсорбции невелика, поэтому блокада натриевых каналов в этом отделе нефрона приводит к незначительному повышению экскреции Na⁺ и Сl^- (экскретируемая фракция Na⁺ достигает примерно 2%). Из-за уменьшения поступления Na⁺ в клетку апикальная мембрана гиперполяризуется, что приводит к уменьшению отрицательного трансэпителиального потенциала. Поскольку в норме он препятствует реабсорбции катионов и способствует их секреции, то выведение с мочой К⁺, Н⁺.