Роль активных форм кислорода в развитии заболеваний

Формирование АФК – важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания АФК в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз ("дыхательный взрыв").

Участие АФК в процессах фагоцитоза достаточно сложное. В конечном счете с участием ионов железа происходит дисмутация АФК до перекиси водорода.

Кроме того, миелопероксидаза нейтрофилов приводит к образованию гипохлорита, хотя последний не является главным в антибактериальной защите организма.

Высвобождние АФК в ходе "дыхательного взрыва" происходит как в фагосомы, так и в среду, что инактивирует как бактериальные клетки, так и может повреждать сами фагоциты, а также нормальные ткани. Для защиты от АФК нейтрофилы содержат каталазу и глутатион-пероксидазу.

Активация нейтрофилов сопровождается также при любых явлениях некроза ткани, в том числе микроинфарктах.

Участие гидроксильных радикалов подтверждено в патогенезе ревматоидного артрита, при этом фагоциты активируются иммунными комплексами в синовиальной жидкости, при этом введение СОД в полость сустава оказывается терапевтически высоко эффективным.

Окисленные липиды обладают антигенными свойствами, запуская аутоиммунные процессы повреждения тканей.

Бронхоконстриктивные заболевания легких, обычно сопровождающиеся хроническими воспалительными процессами, являются второй важнейшей патологией, в которой участие АФК достаточно важно, как это представляется на настоящий момент.

АФК сами способны вызывать бронхоконстрикцию, кроме того, гистамин в ходе развития хронических обструктивных заболеваний легких способен вызывать продукцию АФК вследствие извращения реакции на него нейтрофилов – при бронхиальной астме растормаживается ингибирующее действие гистамина на нейтрофилы; сходным образом действует и ацетилхолин. Увеличивается также генерация АФК в ходе приступа бронхиальной астмы, причем обнаруживается параллелизм в тяжести астматических приступов и генерации АФК нейтрофилами и повышением содержания в крови ПОЛ. Имеет место также лечебный эффект антиоксидантной терапии при этом заболевании.

Известен механизм усиления продукции лейкоцитами АФК при обострении бронхиальной астмы: он заключается в снижении АФК-ингибирующей функции тромбоцитов в отношении лейкоцитов и стимуляции лейкоцитов под действием ацетилхолина, а также в извращении тормозащего действия гистамина на лейкоциты.

Важное значение имеет утрата лейкоцитами особого недавно открытого отечественными исследователями эффекта – супероксидингибирующего действия углекислого газа. Влияние углекислоты на многие типы тканей ведет к снижению в 2-4 раза продукции ими генерации супероксидных радикалов.

Этот эффект может лежать в основе тренирующего и лечебного действия гиперкапнических методов терапии и профилактики бронхиальной астмы. В то же время, в ряде случаев такой лечебный эффект отсутствует. Было показано, что в большинстве таких случаев отсутствует и эффект углекислого газа на подавление продукции супероксидных радикалов лейкоцитами таких больных.

Участие АФК в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не оставляет сомнений. Показано усиление процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ) в ишемизированном миокарде. Между продукцией в тканях миокарда перекиси водорода, повреждающем действием перекиси и повышением чувствительности к ней ишемизированных тканей устанавливается порочный круг; повреждению способствует также эмиграция лейкоцитов в зону воспаления и снижение в ней активности ферментов антиоксидантной защиты тканей.

Включение коэнзима Q (антиоксиданта, работающего на митохондриальном уровне), улучшает лечебные эффекты при стенокардии. Интересные данные о влиянии коэнзима Q на эффекты гипербарической оксигенации: без антиоксидантов гипербарическая оксигенация приводит к временному ухудшению и стимулированию приступов стенокардии, с одновременным увеличением продукции АФК нейтрофилами; антиоксидантная терапия снимает эти эффекты, сохраняя лечебное действие гипербарической оксигенации.

Антиоксидантная терапия эффективна также в профилактике стенокардитических приступов и достоверно повышает толерантность к физической нагрузке (велоэргометрии).

Все выше перечисленные данные позволяют говорить о кислородном свободнорадикальном механизме аутоагрессии при ишемической болезни сердца и о целесообразности включения в лечение этих заболеваний средств, регулирующих продукцию и инактивацию АФК.

Важным также является разнонаправленность изменений антиоксидантного статуса в различных органах, что соответствует и различной чувствительности к химическим канцерогенам и ионизирующему облучению. С возрастом изменяется скорость накопления соматических мутаций в разных тканях, причем она выше в печени, чем в мозге. Все это позволяет ряду авторов говорить о возможности использования антиоксидантов в качестве геропротекторов и средств коррекции возрастной патологии, в том числе опухолей, так как риск их возникновения выраженно растет с возрастом.

В настоящее время изучается и другой аспект участия АФК в процессах канцерогенеза, а именно – контроль АФК естественных цитотоксических реакций.

Известно, что АФК участвуют в деструкции клеток-мишеней в процессах их взаимодействия с ЕК - естественными киллерами. Антиоксиданты – диметилсульфоксид, диметилмочевина, этиловый спирт, этиленгликоль, снижают активность ЕК, как и обработка мононуклеаров миелопероксидазой а ингибирование активности СОД хелатирующими комплексами усиливает цитотоксическую реакцию.

В то же время, перекись водорода регуляторно повышает выработку интерферона.

В целом, видимо, имеет место сложная динамическая регуляция иммунной системы с участием АФК, в которой принимают участие, кроме выше описанных, также Р-белки сыворотки крови, обладающие СОД-активностью и комплексированные с ними сывороточные гамма-глобулины, снижающие интенсивность свободнорадикальных процессов. В экологическом плане рассматривают также участие глобальной экспансии цианобактерий, оказывающих негативное влияние на иммунитет.

Старение организма – сложный и многогранный процесс, он не может быть в принципе сведен к одному конкретному механизму (наши ссылки), но среди групп влияний, играющих важную роль в старении, безусловно важное значение имеет механизм повреждения биомолекул самыми разнообразными внешними влияниями.

Среди таких влияний многие авторы давно пытались выделить наиболее значимые. Среди таких попыток один из наиболее значимых факторов оказался окислительный метаболизм – оказалось, что его интенсивность обратно пропорциональна продолжительности жизни для многих далеко отстоящих друг от друга видов, хотя некоторые исследователи отмечают, что это соблюдается достаточно хорошо только для относительного (на единицу массы) значения его, причем в расчете на единицу активности супероксиддисмутазы – ключевого фермента антиоксидантной защиты организма. Эти факты послужили основой для выдвижения свободнорадикальной теории старения.

Основное положение свободнорадикальной теории старения сформулировано было в 1954 году D.Harman, предположившим, что универсальной причиной старения служит свободнорадикальное окисление липидов, жиров и белков всех организмов кислородом воздуха.

Фармакокоррекция системы антиоксидантной защиты организма также мало достоверна – активность обычных ферментов (СОД, каталаза, перкосидаза) очень высока и специфична, поэтому способы фармакологического "тушения" антиоксидантов, видимо, мало эффективны в принципе. Более эффективны непрямые методы, например, нормализации функции митохондрий, где эффективны окись азота, кортикостероиды, тиреоидные гормоны.

В то же время, с возрастом повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК.

Возможно, АФК стимулируют и апоптоз – программируемую гибель клеток, путем раскрытия каналов мембраны для белка, находящегося в межмембранном пространстве и запускающего этот процесс. АФК, несомненно, главный мутаген аэробных клеток.

Конкретный механизм индукции старения свободными радикалами мало понятен. Предполагают, что АФК повреждают хроматин, ДНК, мембраны, коллаген, изменяют регуляцию внутриклеточного кальция и пр. Важным также является разнонаправленность изменений антиоксидантного статуса в различных органах, что соответствует и различной чувствительности к химическим канцерогенам и ионизирующему облучению. Скорость накопления соматических мутаций в разных тканях может существенно различаться с возрастом, причем она выше в печени, чем в мозге.

Все это позволяет говорить о возможности использования антиоксидантов в качестве геропротекторов и средств коррекции возрастной патологии.

Действие внешних прооксидантов, повышенное потребление кислорода, ионизирующее и ультрафиолетовое облучение, загрязнение воздуха, воды и продуктов, недостаток естественных антиоксидантов (витамины Е, К, А, селен и пр.), врожденная недостаточность ферментов антиокосидантной защиты, другие состояния могут приводить к напряжению системы антиоксидантной защиты организма и вызывать так называемый "оксидативный стресс", проявляющийся на молекулярном, клеточном и организменном уровне.