Мутации в гене фактора V Лейдена

Впервые эта мутация была описана Bertina et al. [18*] в 1994 г. после исследований Dahlback и коллег [19*], описавших резистентность к активированному протеину С. Частота данной мутации варьирует в зависимости от региона мира. Некоторые популяции в Африке, Америке и Азии вообще не имеют мутации, в то время как на Скандинавском полуострове частота ее возрастает до 15%, в Турции – 8-9%, в остальных странах Европейского Союза – 2-4% [20*].

Фактор V Лейдена синтезируется гепатоцитами и мегакариоцитами. Для выполнения своей функции он должен быть активирован и в составе протромбиназного комплекса вместе с фактором Xa участвовать в синтезе тромбина. Мутация в гене фактора V Лейдена затрагивает 1691-й нуклеотид в экзоне 10 хромосомы 1, где происходит замена гуанина на цитозин. Это приводит к изменению аминокислотной последовательности самого фактора, которая была названа А506G (аргинин в 506 позиции замещается глутамином). Мутированный фактор V Лейдена устойчив к разрушению протеином С, который является естественным антикоагулянтом, таким образом, постоянная циркуляция активированного фактора V Лейдена приводит к неконтролируемому синтезу тромбина и формированию тромбов.

Скрининговым тестом для диагностики мутации фактора V Лейдена является тест резистентности к активированному протеину С. Более точно диагноз устанавливается по ПЦР. Скрининговый тест следует проводить пациентам, принимающим варфарин, больным с антифосфолипидным синдромом, при тромбозах в портальной системе, у беременных женщин, при наличии дефицита протеина S и высоком уровне фактора VIII. Риск тромбозов при гетерозиготном носительстве мутации гена фактора V Лейдена в 3-7 раз превышает таковой в общей популяции, при гомозиготном носительстве – в 50-100 раз.

  Мутации в гене протромбина

Дефицит протеина С и протеина S

Протеин С синтезируется в печени через витамин К-зависимый механизм. Протеин С переводится в активную форму с участием тромбина. Ген, ответственный за синтез протеина С, локализован во 2 хромосоме. К настоящему времени описано около 160 мутаций этого гена [24*, 25*, 26*]. Активность протеина С определяется в функциональных тестах. У гетерозигот по мутации в гене протеина С его активность составляет менее 50%, у гомозигот – менее 5% от нормальной.

Частота дефицита протеина С в общей популяции составляет около 0,2%, а у лиц с первичным эпизодом тромбоза – 3% [27]. Важно отметить, что приобретенный дефицит протеина С часто наблюдается при заболеваниях печени (вследствие снижения белоксинтезирующей функции), приеме пероральных антикоагулянтов и при острых эпизодах тромбозов (вследствие потребления протеина С).

Протеин S является кофактором протеина С, нейтрализуя активные формы факторов V, VIII. Он синтезируется в печени, яичках, а также в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах через витамин К-зависимый механизм. Существует множество мутаций, приводящих к дефициту протеина S, поэтому их генетический анализ в клинической практике не проводится.

Скрининговыми тестами на дефицит протеина S являются функциональные тесты. Установлено, что дефицит протеина S является умеренным фактором риска тромбозов (риск превышает таковой у здоровых людей в 2 раза).

Дефицит антитромбина

Антитромбин является естественным ингибитором сериновых протеаз, регулирующих работу коагуляционного каскада. Он препятствует синтезу тромбина и проявлению активности факторов IX, X, XI, XII. В присутствии гепарина и гепариноподобных веществ антикоагулянтная активность антитромбина возрастает в 1000 раз [28]. Частота дефицита антитромбина в общей популяции составляет 0,02-0,2%, занимая около 1% всех случаев ТВВ [27, 29].

Гипергомоцистеинемия

Давно известно, что гомоцистеинурия сопровождается тромбозом глубоких вен. В последнее время показано, что легкая гипергомоцистеинемия, способствующая возникновению атеросклероза и сосудистых заболеваний, тоже относится к факторам риска развития тромбозов и тромбоэмболий [30].

Гипергомоцистеинемия может быть врожденной или приобретенной. Врожденные причины включают дефекты ферментов — цистатионин синтазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. В США 50% населения гетерозиготны и 10% — гомозиготны по термолабильной форме последнего, а 40% имеют нормальный генотип. Гомозиготы более чувствительны к дефициту фолиевой кислоты; при нормальном питании уровень гомоцистеина у них, как правило, не повышен. Дефицит фолиевой кислоты может привести к гипергомоцистеинемии. К приобретенным причинам гипергомоцистеинемии относятся дефицит фолиевой кислоты и дефицит витамина В₁₂. Для выявления дефицита витамина В₁₂ измеряют уровень метилмалоновой кислоты; это более чувствительный и специфичный тест, чем определение уровня витамина В₁₂.

M. Heijer et al. в исследовании случай—контроль пытались определить, способствует ли высокий уровень гомоцистеина в крови повышению риска развития тромбоза глубоких вен в общей популяции. В исследовании принимали участие 269 больных, впервые перенесших тромбоз глубоких вен, и 269 здоровых лиц (группа контроля). У всех исследуемых измеряли уровень гомоцистеина в плазме. Гипергомоцистеинемию определяли как повышение уровня гомоцистеина выше 95-го процентиля для контрольной группы (18,5 ммоль/л). Оценивались и другие независимые факторы риска венозного тромбоза — повышенная свертываемость крови, применение пероральных контрацептивов, беременность.

У 10% больных с тромбозом глубоких вен уровень гомоцистеина был выше 95-го процентиля для контрольной группы: отношение шансов (ОШ) составило 2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,2. Более выраженная взаимосвязь между гомоцистеинемией и развитием венозного тромбоза наблюдалась у больных пожилого возраста и у женщин. Чаще всего венозный тромбоз развивался при уровне гомоцистеина в крови 22 ммоль/л и выше. Исключение из анализа больных с повышенной свертываемостью крови, беременных и принимающих пероральные контрацептивы не повлияло на окончательные результаты.

Высокий уровень гомоцистеина в плазме увеличивает риск развития венозного тромбоза в той же степени, что и риск развития ИБС.