Основні етапи у підході до регламентування канцерогенів. Сучасний стан цієї проблеми на Україні

 

 

Виявлення в навколишньому для людини середовищі канцерогенних речовин з усією гостротою поставило питання про визначення допустимого рівня цих сполук.

Питання про встановлення гранично допустимих концентрацій (ГДК) для канцерогенних речовин має вже свою історію: в перший період, протягом приблизно 10 років (1956-1965 рр.), можливість встановлення таких концентрацій майже одностайно не схвалювалась, однак у останні роки думки змінились, оскільки у механізмі бластомогенезу є одна дуже істотна риса, що вказує на можливість профілактики раку- це твердо встановлена залежність ефекту від дози канцерогенної речовини. Вона встановлена багаточисельними експериментами на тваринах. Залежність для людини бластомогенного ефекту від дози доведена також багаточисельними спостереженнями над різноманітними видами професійного раку, над частотою раку у осіб, що палять, декотрими епідеміологічними дослідженнями інших видів раку і т. ін. Залежність бластомогенного ефекту від дози речовини примушує змінити відношення до питання встановлення ГДК та ГДД (гранично допустимої дози). ГДК можуть бути розроблені на основі:

1.Досліджень розповсюдження та циркуляції канцерогенів у навколишньому середовищі.

2.Епідеміологічних даних та вивчення професійних пухлин.

3.Експериментальних досліджень залежності ефекту від дози.

При цьому слід мати на увазі особливості кожного канцерогену, різноманітні шляхи його застосування, неоднакову чутливість різних клітин, тканин, органів різних тварин у різні періоди життя та інші модифікуючі фактори.

Однак у всіх випадках встановлені ліміти не можна вважати абсолютно “небезпечною” дозою

Регламентування вмісту канцерогенів у виробничому середовищі є діючим напрямком у профілактиці раку, зокрема, у умовах виробництва.

У літературі грунтовно викладено стан лімітування виробничих канцерогенів у 9-ти країнах Європи, Європейському економічному співтоваристві, Японії та США [45]. Більше 41 країни мають офіційні списки шкідливих речовин, вміст котрих у виробничому середовищі лімітовано [47]. Існують великі розбіжності між країнами у відношенні регламентування канцерогенів. Вірогідно, це обумовлено трудомісткістю, тривалістю експериментальних та епідеміологічних досліджень, а також різними поглядами на сам процес канцерогенезу.

Велику роботу постійно проводить Міжнародна Агенція по вивченню раку (МАВР), з 1972 р. вона публікує серію узагальнюючих монографій по оцінці канцерогенного ризику для людини [50]. Експертами МАВР також розроблена широко визнана класифікація канцерогенів з групуванням за ступенем доведеності їх канцерогенності для людини. Їх список постійно переглядається та доповнюється [51].

Основною міжнародною угодою з цієї проблеми є “Конвенція про боротьбу з небезпекою, що викликана канцерогенними речовинами та агентами у виробничих умовах та заходах профілактики”, яка прийнята Міжнародною організацією праці (МОП), вона коротко зветься “Конвенцією 1974 року про професійні ракові захворювання” (№ 139) та відповідна “Рекомендація” № 147 [9?10].

У преамбулі до Конвенції підкреслюється бажаність встановлення міжнародних норм захисту від канцерогенних речовин або агентів.

У статті 1 Конвенції говориться, що кожен член організації, що ратифікує дану Конвенцію, періодично визначає канцерогенні речовини та агенти, піддавати впливу котрих на виробництві заборонено або допускається лише з дозволу або під наглядом. У п. 7 Рекомендації записано, що при визначенні таких речовин та агентів компетентний орган уряду повинен приймати до уваги останні дані, що є у правилах, керівництвах та у висновках нарад експертів, а також інформацію, що надходить від інших компетентних органів.

Разом з тим, ці Конвенція та Рекомендації нашою країною що не ратифіковані.

Однак на Україні у 1995 році було створено “Комітет з питань гігієнічного регламентування” при Міністерстві охорони здоров’я України. У 1997 році цим комітетом був розроблений Державний гігієнічний норматив “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових і природних факторів, канцерогенних для людини” (далі згадується як Норматив).

Загальні положення цього Нормативу включають наступні пункти:

1.1. Державний гігієнічний норматив “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних факторів, канцерогенних для людини” включає перелік основних хімічних сполук та факторів (хімічної, біологічної, фізичної природи), які здатні викликати у людини утворення злоякісних та доброякісних пухлин.

Канцерогенна небезпека конкретних речовин чи факторів пов’язана з умовами дії, такими як рівень, тривалість дії та шлях впливу на людину, наявність супутних сполук тощо, які спроможні модифікувати їх біологічний ефект.

1.2. Дотримання Нормативу повинно забезпечити попередження несприятливого впливу цих сполук, процесів і факторів на здоров’я населення.

1.3. Цей Норматив призначено для органів та установ державного і відомчого нагляду, охорони здоров’я, охорони навколишнього середовища, проектних та конструкторських організацій, адміністрації та відділів техніки безпеки підприємств, профспілкових та інших державних та громадських організацій незалежно від форм власності.

1.4. Даний Норматив повинен використовуватись при організації і проведенні заходів щодо профілактики злоякісних новоутворень, атестації робочих місць, санітарно-гігієнічної паспортизації виробництв, що застосовують або виробляють канцерогенні сполуки та продукти, а також при експертизі професійно обумовленого онкологічного захворювання, при проведенні державної санітарно-гігієнічної експертизи нормативних документів на продукцію, що виробляється чи ввозиться з-за кордону.

1.5. Цей Норматив є державним нормативним документом, обов’язковим для дотримання підприємствами, установами, організаціями, посадовими особами та громадянами.

1.6. Державний контроль за дотриманням вимог цього Нормативу здійснюється органами та установами санітарної служби Міністерства охорони здоров’я України згідно з діючими для цієї служби положеннями.

Особи, винні у порушенні Нормативу, несуть відповідальність згідно з статтею 80 Основ законодавства України про охорону здоров’я та статтями 45-48 Закону України “ Про забезпечення санітарного та епідемічного благополуччя населення”.

Щодо попередження канцерогенної небезпеки в документі вказується, що попередження канцерогенної небезпеки дії на людину речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових і природних факторів має включати комплекс організаційних, технічних, санітарно- гігієнічних та технологічних заходів на державному, регіональному, галузевому рівнях щодо повного видалення канцерогенних речовин чи факторів з технологічного процесу або максимального зменшення їх рівня. Сприяти цьому має виконання наступних вимог:

2.1.Розробка і впровадження заходів щодо повного виключення канцерогенних факторів з метою попередження контакту з ними людини в умовах як виробництва, так і побуту. Пріоритетним тут є заміна канцерогенних неканцерогенними або більш безпечними сполуками.

2.2. У тих випадках, коли повного видалення канцерогенних факторів досягти неможливо (з технічних, економічних чи інших причин), обов’язковим є встановлення гранично допустимих концентрацій (доз, рівнів) з урахуванням канцерогенного ефекту і забезпеченням методами кількісного визначення та організацією регулярного контролю за їх вмістом в повітрі виробничої зони, об’єктах навколишнього середовища, промислових виробах, продуктах харчування тощо.

2.3. Коло людей та тривалість впливу на них канцерогенних факторів на виробництві мають бути скорочені максимально. Попередження контакту робітників з канцерогенними факторами досягається застосуванням безперервних, безвідходних технологічних процесів з максимальним ступенем автоматизації та механізації, які забезпечують досягнення гігієнічних нормативів допустимого рівня шкідливих речовин.

2.4. Для виробництв, в технології яких має місце застосування канцерогенних сполук або очікується їх утворення, обов’язковим є їх облік.

2.5. Кожен працівник, який піддається дії канцерогенних речовин на виробництві, має отримувати від власника інформацію про наявність канцерогенних речовин та очікуваний ризик, а також пройти інструктаж щодо можливої дії їх та заходів попередження шкідливого впливу.

2.6. Кожен працівник, що має контакт з канцерогенними факторами, повинен проходити медичні огляди у встановленому законом порядку.

2.7. У разі транспортування і транзиту речовин і продуктів, що входять до Нормативу, інформація щодо їх канцерогенної небезпеки має бути включена в супровідні документи відповідно до міжнародних вимог.

У даному документі вказані сполуки і продукти, що виробляються і використовуються промисловістю, побутові і природні фактори з доведеною (група 1) та вірогідною (група 2) канцерогенністю для людини,

Норматив підготовлено з урахуванням даних вітчизняних вчених, матеріалів країн (МАВР), 1982 р., а також Директиви Ради Європейських товариств 89/391 EWG від 28 червня 1990 р. “Про захист працеотримувачів від загрози, яка створюється канцерогенними речовинами при роботі”

Нормативи схвалено комісією з канцерогенних факторів та Бюро Комітету з питань гігієнічного регламентування МОЗ України.

 

 

 

2.4.Проблема оцінки канцерогенного ризику впливу хімічних забруднень навколишнього середовища.

 

 

В останні роки у вітчизняних та закордонних дослідженнях впливу факторів навколишнього середовища на здоров‘я населення велика увага приділяється характеристиці ризику, під якою розуміють якісну, кількісну та напівкількісну оцінку вірогідності розвитку певних змін у стані здоров‘я людей у популяції, що аналізується за певний період експозиції. Методологія оцінки ризику, розроблена у США та ряді інших країн, передбачає диференційований підхід до характеристики канцерогенних та неканцерогенних факторів, що обумовлено існуючими науковими уявленнями про механізм дії канцерогенів [43,46,49,60,62].

На відміну від хімічних речовин, що здійснюють загальнотоксичний вплив, оцінка ризику впливу канцерогенів не може базуватися на величинах порогових доз та концентрацій. Вважається, що навіть невелика кількість молекул хімічної сполуки здатна викликати зміни у одиничній клітині з наступною неконтрольованою клітинною проліферацією та розвитком у віддалений період після впливу клінічних ознак злоякісних новоутворень.

У відповідності з методологією оцінки ризику канцерогенних ефектів, розробленою Агенцією з охорони навколишнього середовища США (US.EPA) [59,60,62], характеристика хімічного канцерогену здійснюється у 2 етапи:

1) віднесення речовини до однієї з груп класифікації канцерогенів, що базуєтсья на вагомості доказів наявності канцерогенної дії;

2) розрахунок фактору нахилу залежності доза (концентрація)- відповідь.

У наш час у різних країнах та міжнародних організаціях використовується ціла низка класифікацій хімічних канцерогенів, наприклад, Агенції з охорони навколишнього середовища США (US.EPA), Національного інституту професійної безпеки та здоров‘я (NIOSH), Американської спілки урядових промислових гігієністів (ACGIH), Національної токсикологічної програми США (NTP) [43], Міжнародної агенції з вивчення раку (IARC). Агенція професійної безпеки та захворювань (OSHA) виділяє лише 2 категорії промислових канцерогенів: для речовин 1-ї категорії розробляються спеціальні стандарти, що регламентують усі контрольні та профілактичні заходи, необхідні при роботі з конкретним канцерогеном; речовини 2-ї групи регламентуються з урахуванням їх канцерогенної активності, однак величини допустимих концентрацій (PEL) входять до загального списку нормованих речовин без спеціальної відмітки про можливий канцерогенний вплив [12]. У країнах Європи нерідко використовується німецька класифікація канцерогенів, розроблена для характеристики канцерогенної небезпеки промислових шкідливих речовин при встановленні їх максимально допустимих концентраціі (МАК), а також класифікація Комісії європейського співтовариства (ЕЕС) [48]. Приблизні співвідношення між групами у вищеперерахованих класифікаціях наведені у табл. 1.

В Україні відмітки про канцерогенний вплив на виробництві присутні лише у переліках ГДК для повітря робочої зони. Крім того, у 1997 р. був прийнятий “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних факторів, канцерогеннних для людини” [21], що вміщує в основному речовини та фактори, що відносяться до 1-ї групи за класифікацією IARC. Лише 5 речовин з цього переліку регламентовані у повітрі робочої зони на Україні за їх канцерогненною дією: бенз(а)пірен, азбест, миш‘як, вінілхлорид, возгон кам‘яновугільних смол та пеків [21].

Важливо відмітити, що існуючі класифікації відбивають в основному повноту та достовірність епідеміологічних та експериментальних даних, що існують на даний момент, але не характеризують вираженість та потенційну небезпеку канцерогенів. Приналежність речовин до групи 2В або 3 зовсім не означає, що вона насправді не має вираженого канцерогенного потенціалу, тим більше, що орієнтація лише на одну з вищенаведених класифікацій може призводити до невірної оцінки вагомості доказів канцерогенності- найбільш адекватною слід вважати оцінку, отриману з використанням останніх епідеміологічних та експериментальних даних. Саме часовим періодом проведення оцінки обумовлені багаточисельні розбіжності у характеристиці вагомості ряду речовин, що відмічається у різних класифікаційних схемах.

Необхідно також відмітити наявність принципових відмінностей у гігієнічному нормуванні канцерогенів, оцінці канцерогенних ризиків та системі управління цими ризиками. У відповідності з рекомендаціями експертів ВООЗ [17], канцерогенна дія повинна враховуватися при гігієнічному нормуванні речовин групи 1, 2А, а за наявності додаткових показників- речовин групи 3В. У США обгрунтовуються фактори канцерогенного потенціалу та розраховуються ризики для хімічних сполук груп А, В1, В2 та С [57,61,62].

При нормуванні хімічних речовин у питній воді у США та ВООЗ [58,66] наявність канцерогенів або зовсім не припускається, або їх концентрації встановлюються на рівні канцерогенного ризику 10^-6 - 10^-5 (один додатковий випадок раку у популяції з чисельністю відповідно 1 млн. або 100 тис. чоловік). Для атмосферного повітря ВООЗ не дає рекомендацій про безпечні рівні впливу канцерогенів та наводить лише величини канцерогенних потенціалів, необхідні для розрахунку канцерогенного ризику [65]. При цьому вважається, що на відміну від будь-яких інших медико-біологічних рекомендацій гігієнічні нормативи завжди враховують економічні, технологічні, соціальні та політичні особливості конкретної країни. У зв‘язку з цим встановлення величини прийнятного на даний момент та на даній території канцерогенного ризику є завданням уповноважених органів, що враховують при прийнятті остаточного рішення усю сукупність медико- біологічних вимог, технологічних та економічних аргументів, а також думку населення та зацікавлених суспільних організацій.

При проведенні досліджень з оцінки ризику впливу факторів навколишнього середовища на здоров‘я населення обов‘язковим етапом роботи є розрахунок канцерогенних ризиків для усіх потенційно канцерогенних хімічних забруднень. У наш час для оцінки канцерогенного ризику використовуються 2 кількісних параметри: фактор канцерогенного потенціалу або фактор нахилу залежності доза-відповідь (CPS або SF), а також одиничний ризик (UR) для питної води (URo) та атмосферного повітря (URi).

CPS характеризує кут нахилу у нижній лінійній частині залежності доза-відповідь та являє собою 95% верхній довірчий інтервал для вірогідності відповіді на одиницю дози потенційного канцерогену. Одиницею виміру цього показника є величина: мг/(кг*доб)^-1 . CPS встановлюється окремо для умов інгаляційного (CPSi) та перорального/ надшкірного (CPSo) впливу. Нерідко одна з цих величин розраховується на основі екстраполяції даних з одного шляху надходження на інший [63,57,61,62].

Поряд з величиною CPS при оцінці канцерогенного ризику використовується одиничний ризик (unit risk - UR), що характеризує значення ризику для однієї одиниці концентрації речовини у об‘єкті навколишнього середовища: 1 мкг на 1 л води. UR розраховується шляхом поділу CPS на масу тіла людини (70 кг) та множення на об‘єм добової легеневої вентиляції (20 м³/доб) або об‘єм добового споживання води (2л/доб):

URi=CPSi*1/70кг*20м³/доб*1/1000,

URo=CPSo*1/70кг*2л/доб*1/1000,

де 1/1000- коефіцієнт переведення мг в мкг.

Інформація про значення CPS та UR наводиться у комп‘ютерній базі даних US.EPA-IRIS [61], таблицях HEAST [57], ряді видань US.EPA [11], публікаціях Каліфорнійської агенції з охорони навколишнього середовища [43,44], а також у декотрих банках даних, зокрема SARETbase [22].

Значення CPS та UR дозволяють прогнозувати величини ризику розвитку раку за конкретних значень експозиції. Наприклад, якщо середня денна концентрація речовини, що впливає на людину протягом усього життя, складає С (у мкг/л для води або у мкг/м³ для повітря), то індивідуальний (додатковий до фонового) ризик розвитку раку буде складати:

IR=UR*C.

Якщо відома чисельність (N) популяції, що підлягає впливу речовини у концентрації С, то можна розрахувати і популяційний ризик - число додаткових (до фонового) випадків раку у даній популяції:

PR=IR*N.

Для нестандартних умов впливу, наприклад виробничого, у вищенаведені фармули вносять поправки, що відбивають відмінності у факторах експозиції. Так, для 8-годинного робочого дня та 40-річного виробничого стажу (за умов 240 робочих днів на рік та середній величині легеневої вентиляції за зміну 10м³) одиничний ризик складе [46]:

URo(м³/мкг)=URi*240/365*40/70*10/20=0,188*URi.

Звідси індивідуальний ризик розвитку раку за виробничий стаж буде дорівнювати:

IR=C*URoc,

де С- середня концентрація хімічної речовини за весь період виробничої діяльності.

Отримані у процесі оцінки ризику впливи факторів навколишнього середовища на здоров‘я кількісні показники канцерогенного ризику є одним з важливих критеріїв для планування дій з вилучення та зниження шкідливих експозицій. У США для планування та контролю ефективності профілактичних заходів використовуються так звані концентрації, що базуються на ризику (RBC)- концентрації хімічної речовини у об‘єкті навколишнього середовища, потенційно пов‘язані з певним визначеним ризиком (звичайно 10^-6, а в декотрих штатах 10^-5) [58,64,61], у випадку ж нашої країни цей ризик встановлено на рівні 10^-2 -10^-3.

. Для виробничих впливів аналогом RBC є “рівень експозиції, що грунтується на здоров‘ї” (HBEL). Даний рівень розраховується, виходячи з ризику 10^-6 [46] та розглядається як цільова величина, яку необхідно прагнути досягти шляхом проведення профілактичних заходів. Важливим аспектом практичного застосування канцерогенних ризиків є також їх використання у якості сигнальних рівнів при контролі ефективності природоохоронних та очисних робіт. У США прийнята система, що включає 3 сигнальних рівні: за ризиків менше 10^-6 (низька пріоритетність) додаткових втручань не потребує; за ризиків від 10^-6 до 10^-4 (середня пріоритетність)необхідно оповіщати усіх зацікавлених осіб та організацій та рішення питання про зниження рівня ризику; за ризиків більше 10^-4 (висока пріоритетність) потрібним є проведення поглиблених досліджень з оцінки ризику для здоров‘я та одночасне здійснення термінових заходів з зниження ризику.

 За допомогою наведеного вище математичного методу розрахунку ризку ми провели аналіз 30 найнебезпечніших хімічних канцерогенів, нормованих у атмосферному повітрі населених місць, ми встановили, що у випадку нашої країни майже не існує сполук з канцерогенним ризиком у 10^-5. В табл. 6 наведені хімічні сполуки з найбільш високими канцерогенними ризиками. Поряд з величинами ризиків у табл. 6 представлені значення RBC за рівнів ризику 10^-5, а також їх співвідношення з існуючими ГДК. При аналізі отриманих даних звертають на себе увагу надзвичайно високі співвідношення ГДК/RBC у таких канцерогенів, як акрилонітрил, бензол та особливо 1,3-бутадієн, що розглядається у наш час у США як достовірний канцероген для людини. Слід відмітити, що у речовин, канцерогенні ефекти котрих були прийняті до уваги при гігієнічному нормуванні (бенз(а)пірен, берилій), ризик розвитку несприятливого ефекту знаходиться на рівні 10^-5 .

Такий самий аналіз ми провели серед найнебезпечніших канцерогенів, нормованих у воді водойм. Речовини з відносно високими канцерогенними ризиками наведені у табл.7. Тут також, як і у попередньому випадку спостерігаються надзвичайно високі співвідношення ГДК/RBC у канцерогенів та величиною ризиків порядку 10^-1-10^-4.

 Така сама ситуація спостерігається і при аналізі хімічних речовин, нормованих у повітрі робочої зони. ми встановили, що при цьому у відносно більшої частини сполук канцерогенні ризики вище 10^-3 (табл.8).

У табл. 9 наведені зведені дані про розподілення нормованих хімічних сполук за значеннями їх канцерогенних ризиків. Наведені величини свідчать про наявність ряду серйозних проблем в гігієнічному нормуванню потенційних канцерогенів у різних об‘єктах оточуючого середовища для нашої країни. У першу чергу це стосується законодавчого встановлення величин прийнятного канцерогенного ризику та критеріїв для термінового перегляду декотрих з попередньо встановлених гігієнічних нормативів. З урахуванням досвіду закордонних країн, вірогідно, необхідно також розробити переліки канцерогенних речовин для усіх основинх об‘єктів навколишнього середовища, включаючи до їх складу не лише речовини 1-ї групи за класифікацією IARC, але й сполуки, що регламентуються у різних закордонних переліках канцерогенних речовин (так званий супераркуш, що відбиває усі основні надійні джерела інформації про канцерогенність).

Таким чином, проаналізувавши усе сказане вище, можна сказати про неминучість існування протиріч між оцінками якості оточуючого середовища, сформованими на основі співставлення з існуючими гігієнічними нормативами, та результатами, отриманими з використанням традиційної методологій оцінки ризику для здоров‘я. У зв‘язку з цим поряд з переглядом ГДК окремих пріоритетних хімічних забруднень необхідна підготовка та видання українського Керівництва з оцінки канцерогенних ризиків з включенням в нього кількісних значень канцерогенних потенціалів та цільових концентрацій, що базуються на ризику для здоров‘я.Слід сказати, що методологія оцінки канцерогенних ризиків, хоча і потребує свого подальшого наукового вдосконалення, у той же час є достатньо потужним інструментом для характеристики якості навколишнього середовища та її можливого впливу на здоров‘я людини, встановлення пріоритетності та оцінки ефективності профілактичних заходів, що плануються та/або здійснюються. Разом з тим, ми вважаємо, що для більш достовірної оцінки одиничного ризику (UR) та фактору канцерогенного потенціалу (фактору нахилу залежності доза-ефект) (CPS) та концентрацій, що базуються на ризику (RBC) (концентрації хімічної речовини у об‘єкті навколишнього середовища, потенційно пов‘язані з певним ризиком) для нашої країни обов‘язково потрібно враховувати метеорологічні, геохімічні та гідрогеологічні характеристики (середня температура повічря, глибина залягання грунтових вод та прикореневої зони грунту, швидкість та спрямування вітру та таке ін.), характерні саме для нашого регіону; ретельного аналізу потребують розрахункові рівняння, що використовуються для прогнозу невідомих фізикохімічних та кінетичних характеристик, а також резорбцію канцерогенних речовин через шкіру. Такі процедури будуть сприяти можливості створенню більш достовірної оцінки ризику за існуючих на даній території номативів.