Выполнила Евсеева Е.А., 531»В»

Современные принципы терапии эпилепсии

Многие медицинские вопросы лечения эпилепсии не имеют однозначного ответа. Прежде всего это касается назначения противоэпилептических средств, т. е. определения, кого лечить. По мнению В.А.Карлова, принятие решения о начале лечения и, как следствие, о длительном приеме противоэпилептических средств — трудная задача. Здесь возможны две ошибки: 1) нельзя оставлять больного с приcтупами без «защиты» антиконвульсантами, поскольку это приведет к прогрессированию эпилептического процесса; 2) необоснованное назначение этих препаратов вызывает опасные побочные действия. В обоих случаях может наступить ухудшение качества жизни и нарушение основного деонтологического принципа лечения — «не навреди».

Бытует мнение, что антиэпилептические препараты следует назначать только после установления точного диагноза эпилепсии, а профилактическое ее лечение является абсурдным. Первая часть этого утверждения, несомненно, правильная, однако в ряде случаев начало лечения может быть запоздалым. Это объясняется трудностью ранней диагностики эпилепсии, которая, с одной стороны, может первоначально проявляться в виде разнообразных и, казалось бы, «безобидных» пароксизмов, не укладывающихся ни в какие классификационные схемы, с другой — даже типичные генерализованные тонико-клонические припадки нередко являются следствием преходящих экзогенных вредностей или текущего церебрального процесса, требующего особого подхода к лечению. Примером тому могут быть трудности дифференциальной диагностики у детей припадков с вегетативно-висцеральными проявлениями и соматической патологии, абсансов и липотимий, ночных припадков с нарушением психических функций и ночных страхов, ночных кошмаров. В подобных случаях диагностика эпилепсии проводится в два этапа. Первоначально речь идет об установлении природы припадков, т.е. вычленении из большого числа разнообразных приступов тех пароксизмальных состояний, которые имеют церебральное происхождение. Второй этап — дифференциальная диагностика припадков и обоснование эпилепсии как болезни, имеющей свои характерные особенности.

Вторичная профилактика эпилепсии широко применяется в практической медицине. Она состоит в назначении антиконвульсантов при фебрильных судорогах (по современной терминологии: фебрильных припадках) большой продолжительности (свыше 10 мин) и частой повторяемости и при других признаках развития эпилепсии — органическая церебральная симптоматика, эпилептические либо другие изменения на ЭЭГ, особенно височной локализации, наследственная отягощенность по эпилепсии. Угроза развития эпилепсии может возникнуть при некоторых других пароксизмальных состояниях у детей, особенно раннего возраста: атипично протекающие обмороки и ночные страхи, продолжительные респираторные аффективные припадки при наличии указанных выше и других угрожающих по эпилепсии состояний. В этих случаях показано назначение антиконвульсантов.

Следует учитывать, что не имеют отношения к эпилепсии такие пароксизмальные состояния у детей, как беттолепсия, кивательный спазм, доброкачественные пароксизмальные головокружения, большинство гипнических припадков и других феноменов во сне — вздрагивания при засыпании, единичные миоклонии во сне, сомнамбулизм, бруксизм, сноговорение и т.д.

В связи с новой трактовкой термина «эпилептическая энцефалопатия» была установлена возможность длительного бессудорожного эпилептического состояния. Примером тому является приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау—Клеффнера), когда при эпилептиформных изменениях на ЭЭГ происходит прогрессирующее нарушение речи, что требует назначения антиконвульсантов еще до возникновения припадков. Такая тактика, по-видимому, правильная, но возникает опасение, что лечение начнут проводить только по данным энцефалографического исследования, как порой случается во врачебной практике. В одной из своих работ Владимир Алексеевич Карлов приводит известный афоризм: «Лечить надо больного, а не электроэнцефалограмму». К сожалению, в некоторых публикациях прослеживается обратный подход, который может быстро применяться в практике, — ведь легче записать ЭЭГ, чем клинически обследовать больного.

 

Эпилепсия - заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения припадков) терапии. Эта терапия имеет принципиальное значение для здоровья больного, качества жизни; ее эффект в большинстве случаев очевиден (Е.И. Гусев и соавт., 1997; J.Cramer, 1994; O.Devinsky, 1996). Среди пациентов имеется значительное число детей и пожилых людей, что делает крайне важным применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами. Практически все противоэпилептические средства оказывают тормозящее воздействие на активность мозга: одни - посредством снижения возбуждения в коре, другие - путем усиления процессов ингибирования в мозге. Данные свойства противоэпилептических препаратов чрезвычайно "деликатны". В детском возрасте с его уникальными интеллектуальными и социальными особенностями необходимо учитывать эти особенности действия антиэпилептических средств. Идеальный препарат должен лишь подавлять избыточное возбуждение в мозге, не оказывая при этом влияния на нормальный баланс между процессами возбуждения и торможения в коре. Однако, в настоящее время такая "волшебная пуля" отсутствует. Фармакотерапия эпилепсии представляет собой некий компромисс между противоэпилептической защитой и угнетением общей активности мозга. Процесс лечения требует знаний свойств конкретного препарата и особенностей его действия в определенный возрастной период. (P.Wolf, 1997).

  Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов применением антиэпилептических препаратов (АЭП) с обеспечением постоянной адекватной их концентрации в крови (E.Perucca, 1995; S. Shorvon и соавт., 1996; S. Ried, 1998; P. Wolf, 1994), нормальный ход процессов мышления (или нормального развития интеллекта у ребенка) и без отрицательных системных эффектов (Т.Р. Харрисон,1997) Если данной цели достичь не удается, необходимой задачей является снижение частоты приступов и/или тяжести клинических проявлений до возможного минимума. (P. Wolf, 1997).

 

Терминология

 

 

Существующая досих пор нечеткость терминологии приво­дит иногда к такого рода представлениям, что, воздействуя на припадок, мы тем самым будто бы не оказываем влияния на бо­лезнь. Клинические же наблюдения и лабораторное изучение боль­ных давно опровергли такую точку зрения. О том, что снимая припадок, мы воздействуем и на саму болезнь, писали еще А.М. Раппопорт и Д.Д.Федотов (1959). Многолетние исследования уже давно доказа­ли, что индивидуализированное и правильно организованное лечение меняет течение болезненного процесса и часто приводит к стойким терапевтическим ремиссиям с полным прекращением приступов и улучшением общего и психического состоя­ния больных.

Таким образом, есть все основания считать термин «противоэпилептические» средства наиболее правильным.

 

Немного истории

 

До появления современных антиэпилептических препаратов ремиссии эпилепсии отмечались лишь в 30%, что соответствует частоте спонтанных ремиссий при эпилепсии, которая составляет 35-57% (А.Б. Гехт, 2001).

Однако, еще в эру брома в 1898 г. В.М. Бехтерев предложил микстуру, включающую бромиды, наперстянку, горицвет и кодеин. Это была первая или одна из первых попыток создать лекарство от эпилепсии. Микстура Бехтерева в соответствии с существовавшими тогда представлениями о патогенезе эпилепсии содержала средства, снижающие активность коры большого мозга (бромид натрия) и регулирующие вазомоторные реакции, а также препарат, "облегчающий тоску и ослабляющий раздражительность" (кодеин). В.М. Бехтерев писал: "За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении".

Синтетическая избирательная противоэпилептическая терапия берет начало с 1912 г., когда были открыты противоэпилептические свойства фенобарбитала, которые были обнаружены при назначении препарата в качестве снотворного средства больным эпилепсией (Hauptmann, 1912). Фенобарбитал получил распространение во все мире вследствие достаточной эффективности и дешевизны. В то же время в развитых странах его применение значительно ограничено из-за выраженных побочных эффектов.

Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие дифенина (фенитоина), который был синтезирован в 1908 гHeirich Biltz., а изучен и описан в качестве противоэпилептического средства в 1938г. (Merrit, Putnam, 1938). Открытие дифенина имело принципиальное значение, поскольку оно показало, что наличие седативного и снотворного действия не является необходимым признаком для проявления веществом противоэпилептических свойств.

Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион был описан в 1944 году (Richards, Everett, 1944) и оказался эффективным для лечения малых эпилептических приступов. В 50-е годы для лечения "Petit mal" были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены фенацемид, ацетазоламид, примидон.

В 60-70 годы для лечения эпилепсии были предложены препараты бензодиазепинового ряда (клоназепам, диазепам). Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена (карбамазепин) и вальпроевой кислоты, противоэпилептическое действие которой известно с 1963 г. по экспериментальным исследованиям Meunier на животных.

За последние годы были изобретены новейшие антиконвульсанты - габапентин, ламотриджин, фелбамат, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбамазепин, вигабатрин и зонисамид. Последние три препарата практически еще малодоступны и не зарегистрированы во многих странах мира, в том числе в России.

 

ПРИНЦИПЫ

К общим принципам медикаментозной терапии эпилепсии у детей относятся следующие:
• лечение начинают только после точно установленного диагноза;
• выбор препарата зависит от формы эпилепсии, а не от характера приступов;
• лечение назначают с монотерапии. Политерапия оправдана только в случае фармакорезистентных форм эпилепсии и не более 3-х АЭП одновременно и возможна только при абсолютной неэффективности монотерапии (после последовательных попыток применения нескольких препаратов в режиме монотерапии).;
• при резистентности припадков к максимальной терапевтической дозе одного препарата его заменяют или добавляют второй в соответствии с доминирующим типом приступов.

К критериям резистентности относят неэффективность терапии базовыми АЭП в возрастных дозировках (при снижении числа приступов менее чем на 50%) и отсутствие контроля над приступами при использовании двух базовых АЭП в виде монотерапии или в комбинации с одним из новых АЭП.
Резистентность эпилепсии могут обусловливать наличие прогрессирующего заболевания нервной системы, выраженный структурный дефект мозга, метаболические нарушения, а также неадекватная терапия, то есть неправильно подобранная доза, нарушение режима приема АЭП (псевдорезистентность). При тяжелых формах эпилепсии применение минимальных и средних дозировок, как правило, неэффективно. Начиная лечение эпилепсии, необходимо полностью отработать дозировку базового препарата, и только после этого делать выводы о его неэффективности, переходить к второй линии терапии.

Причины неэффективности противоэпилептической терапии можно представить следующим образом:

1. неправильно установленный диагноз эпилепсии

2. прогрессирование заболевания или грубого структурного дефекта головного мозга

3. неадекватный выбор препарата

4. неадекватная доза препарата

5. невыполнение условий лечения (К.Ю. Мухин,1997)

К резистентным эпилептическим синдромам у детей относят:
• синдром Веста;
• синдром Леннокса-Гасто;
• тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества;
• эпилепсию с миоклоническими астатическими приступами;
• юношескую абсанс-эпилепсию (в 40% случаев);
• эпилепсию с миоклоническими абсансами;
• симптоматическую парциальную эпилепсию.

В случае установления точного диагноза эпилепсии необходимо решить вопрос, следует ли назначать антиэпилептические препараты (АЭП). Разумеется, в подавляющем большинстве случаев АЭП назначают немедленно, однако при некоторых доброкачественных эпилептических синдромах детского возраста (прежде всего, при роландической эпилепсии) и рефлекторных формах (эпилепсия чтения, первичная фотосенситивная эпилепсия и др.) допускается ведение пациентов без применения АЭП. Подобные случаи должны быть строго аргументированы.

 

В стандартах Международной противоэпилептической Лиги (ILAE) указывается более обширный список АЭП, имеющий четыре составляющие.

· 1. Традиционные: карбамазепины (в виде стандартных и пролонгированного действия таблеток, жевательных таблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты (в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, делимых таблеток, пролонгированного действия таблеток, капель, растворов для питья, растворов для в/в введения); фенитоин (в виде таблеток, капсул и растворов для в/в введения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (в виде суппозоториев). Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидона необходим мониторинг концентрации препаратов в крови.

· 2. Недавно введенные в клиническую практику (новые): ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам,

· 3. Экспериментальные препараты: лозигамон, ремацемид, стирипентол.

· 4. Парентеральные препараты для купирования эпилептического статуса: диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоин натрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат

· Классификация антиэпилептических средств на основе их химического строения и механизма действия может быть представлена следующим образом (Т.А. Воронина, 1994):

· 1. Производные гидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.

· 2. Производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал (лепинал, лепиналлетен), метидфенобарбитал, диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензомамил. Комбинированные препараты: диаепил (фенобарбитал,проциклидин), фали-лепсин, таблетки Серейского (фенобарбитал,бромизовал,кофеин,папаверин), глюферал (фенобарбитал,кофеин,кальция глюконат).

· 3. Производные оксазолиндиона: триметадион (триметин).

· 4. Производные бензодиазепина: клоназепам (антелепсин, ривотрил), диазепам (фаустан,седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.

· 5. Производные сукцинимида: этосуксимид (суксилеп, пикнолексин, ронтон), фенсуксимид,метсуксимид, пуфемид.

· 6. Производные иминостильбена: карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин), окскарбазепин (трилептал).

· 7. Производные вальпроевой кислоты: ее натриевая соль (ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), и ее кальциевая соль (конвусольфин).

· 8. Производные сульфонамида: сультиам (осполот), диакарб (зонисамид).

· 9. Кортикотропин и глюкокортикоиды.

· 10. Агонисты ГАМК: баклофен (лиоресал), вигабатрин, тиагабин, габапентин.

· 11. Антагонисты возбуждающих аминокислот: ламотриджин (ламиктал), тизанидин (сирдалуд).

· 12. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метиндион, хлоралгидрат, мидокалм, фелбамат, топирамат, ремацемид.