Общие принципы подбора препаратов

Следует признать, что несмотря на большой выбор современных АЭП лечение эпилепсии у детей невозможно без применения вальпроевой кислоты, в частности вальпроата натрия (депакина). Этот препарат, как ластик, может «стирать» приступы широкого спектра при различных формах эпилепсии. Его эффективность у детей наиболее высока, назначение данного препарата никогда не будет ошибочным, потому что не существует форм эпилепсии, при которых он был бы противопоказан. Более того, зачастую только депакин может предотвратить неблагоприятное развитие заболевания, к примеру, присоединение судорожных приступов при абсансных формах эпилепсии. Препарат обладает хорошей переносимостью, побочные эффекты при его приеме встречаются относительно редко и в настоящее время хорошо изучены. Депакин бережно «обращается» с когнитивными функциями, что имеет особенное значение при его применении у детей. Внедрение депакина в детскую практику позволило не только значительно повысить эффективность лечения эпилепсии, но и дать пациентам с эпилепсией возможность обучения, образования, получения профессии, полноценной жизни.

Говоря о современных подходах в лечении эпилепсии, следует более подробно охарактеризовать наиболее широко применяемые новые АЭП, такие как ламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабин и топирамат.

Карбамазепин. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах). У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Побочные эфф.: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, астения; часто - головная боль, парез аккомодации, крапивница, тошнота, рвота; часто - сухость во рту,лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия, отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием АДГ, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями).

 Механизм действия ламотриджина заключается во влиянии на натриевые каналы и блокаде высвобождения глутамата, который является возбуждающим медиатором ЦНС. Показания к применению данного препарата – парциальные и генерализованные тонико-клонические, миоклонические и абсансные приступы. Ламотриджин высокоэффективен в отношении широкого спектра приступов, при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Ламотриджин в сочетании с вальпроатом считается золотым стандартом лечения синдрома Леннокса-Гасто.
При приеме ламотриджина может возникать головная боль, при увеличении дозы наблюдаются сонливость, атаксия и диплопия, у 8-10% пациентов отмечается кожная сыпь, в редких случаях развиваются синдром ДВС, печеночная недостаточность. У детей в возрасте от 2 до 12 лет ламотриджин применяют только в качестве дополнительной терапии.
Вигабатрин действует через необратимую ингибицию ГАМК-аминотрансферазы. Его используют в качестве базового препарата при синдроме Веста, при парциальных и вторично генерализованных приступах он выступает препаратом второго ряда. К побочным явлениям можно отнести седативный эффект, головокружение, головную боль, которые наблюдаются в основном при быстром увеличении дозы. Приблизительно 5% пациентов отмечают изменения настроения на фоне приема данного препарата. Аллергические реакции развиваются крайне редко.
Габапентин увеличивает внутриклеточную концентрацию ГАМК за счет воздействия на транспорт лейцина и повышения активности глутаматдекарбоксилазы. Габапентин является резервным препаратом при парциальных и вторично генерализованных приступах, резистентных к остальным АЭП.
Механизм действия фелбамата точно не выяснен, известно, что он предотвращает развитие приступа за счет повышения порога судорожной готовности и влияния на потенциалзависимые натриевые каналы. Фелбамат выступает препаратом резерва при резистентных формах эпилепсии, в особенности при синдроме Леннокса-Гасто. Среди побочных явлений, возникающих при приеме фелбамата, выделяют нарушения со стороны ЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головную боль, атаксию) и ЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможно развитие апластической анемии и печеночной недостаточности (частота 1: 4 000 пациентов).
Механизм действия окскарбазепина схож с действием карбамазепина (блокирует натриевые каналы), однако он обладает меньшей токсичностью, чем последний. Его используют в моно- или комбинированной терапии при парциальных и тонико-клонических эпилептических приступах (простых и сложных). К побочным явлениям относят головокружение, атаксию, головную боль, утомляемость, аллергические реакции, гипонатриемию.
Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК, его назначают в качестве дополнительного АЭП, а также в виде монотерапии при парциальных приступах или приступах без вторичной генерализации. Во время приема тиагабина могут наблюдаться головная боль, замедление реакций, утомляемость, эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, тошнота.
Механизм действия топирамата заключается в том, что он угнетает длительную залповую активность нейронов, блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, потенцирует активность ГАМК, ингибирует AMPA-рецепторы глутамата, избирательно – изоферменты карбоангидразы. Топирамат, как и ламотриджин, эффективен при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Назначается детям в возрасте старше 2 лет в качестве монотерапии или в виде дополнительного АЭП при парциальных эпилептических приступах (простых и сложных), первично и вторично генерализованных, приступах смешанного типа, синдроме Леннокса-Гасто. Побочные эффекты возникают преимущественно в период титрования дозы, носят транзиторный характер и не требуют ни отмены препарата, ни медикаментозной коррекции. К побочным действиям относят головокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленность реакций, эмоциональную лабильность, повышенную возбудимость, снижение массы тела, казуистически редко может развиваться нефролитиаз.

Одновременное применение более 3 антиконвульсантов в лечении эпилепсии недопустимо (H.Walance и соавт., 1997; P. Wolf, 1994).

Частота приема противоэпилептического препарата обычно определяется периодом полураспада его в плазме, и для большинства антиэпилептических средств (вальпроаты, карбамазепины) составляет 3 раза в день. В целом время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (побочными эффектами и др.). Так, фенобарбитал, обладающий длительным периодом полураспада, наряду с выраженным седативным действием может приниматься однократно в вечерние часы. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный прием данного препарата. Некоторые лекарственные средства, особенно при назначении высоких доз, должны применяться 3 раза в день во избежание побочных эффектов. У детей метаболизм препаратов происходит быстрее, поэтому в педиатрии целесообразны более частый прием препаратов и применение более высоких доз (в расчете на кг веса тела).

Рассмотрим более подробно общие принципы перехода с одного ПЭП на другой. При неэффективности одного из ПЭП применяется альтернативная монотерапия - постепенный переход на монотерапию другим ПЭП. Существует несколько тактических вариантов подобного перехода (S.Ried, 1998).

Первый из них заключается в постепенном наращивании дозы второго препарата при сохранении дозы первого без изменений. Когда достигнута желаемая доза второго препарата (и концентрация его в крови достигла желаемого уровня), доза первого препарата постепенно уменьшается. К сожалению, этот вариант может сопровождаться временным увеличением частоты и выраженности побочных эффектов вследствие того, что взаимодействие препаратов может привести к увеличению концентрации одного из них с признаками нежелательных явлений. Следует очень постепенно увеличивать дозу второго препарата до тех пор, пока приступы не прекратятся или, наоборот, пока увеличение частоты побочных явлений не заставит отказаться от применения второго препарата.

Возможен так называемый встречный вариант, при котором параллельно постепенно уменьшается доза первого препарата и наращивается доза второго. Этот вариант имеет свои слабые стороны. Концентрация в крови первого препарата может уменьшиться ниже терапевтических значений, а второго - еще не достичь необходимых величин. Это может привести к временному увеличению частоты приступов. Во избежание этого необходимо, чтобы больной тщательно выполнял рекомендации врача по индивидуально подобранному "графику" изменения дозы. Чрезвычайно важен контроль концентрации препаратов в крови, поскольку у многих антиэпилептических препаратов нет линейной зависимости между дозой препарата и концентрацией.

Следует подчеркнуть, что отмена первого АЭП должна производиться постепенно. Замена барбитуратов и бензодиазепинов должна производиться не быстрее чем в течение 2 - 4 нед и более ввиду наличия выраженного синдрома отмены.

Определение концентрации АЭП в крови является одним из основных требований Международных стандартов ведения больных эпилепсией. Большое значение в фармакотерапии эпилепсии мониторинг приобрел в связи с тем, что для большинства антиконвульсантов были выявлены значимые корреляции между действием препарата и его уровнем в крови пациентов.

Адекватный уровень содержания препарата должен обеспечивать отсутствие или значительную редукцию приступов. Что касается значений содержания препарата ниже этого уровня, то клинически эффект обычно не выражен. Определение уровня ПЭП в крови показано при появлении признаков интоксикации, отсутствии клинического эффекта при использовании адекватных доз препарата, наличия у пациента состояний, вызывающих нарушение фармакокинетики ПЭП (заболевания печени и почек, беременность, ранний возраст и пр.).