Стабилизаторы—антиоксиданты

Реакция окисления (самоокисления) в инъекционных растворах протекает под влиянием атмосферного кислорода. В результате в растворах веществ могут наблюдаться такие явления, как изменение цвета, выпадение осадков вновь образовавшихся веществ и т. д.

К самоокислению способны вещества, содержащие подвижные атомы водорода, которые под действием сенсибилизирующих энергетических факторов (свет, тепло и др.) отрываются от молекулы вещества с образованием так называемых свободных радикалов.

Динамика реакций самоокисления зависит от ряда факторов: рН среды, количества кислорода, влияния сенсибилизирующих агентов, наличия примесей, действующих каталитически.

Подбор оптимального рН, предохранение от действия света, уменьшение количества растворенного кислорода в жидкой фазе — вот способы предохранения лабильных лекарственных веществ от самоокисления. Как указывалось выше уменьшения количества растворенного кислорода в жидкой фазе достигают также аннулированием в среде инертных газов или водяного пара.

Широко практикуется также применение веществ, прерывающих цепь самоокисления — так называемых антиоксидантов:

1) восстановителей — веществ с большим отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом;

2) отрицательных катализаторов.

К восстанавливающим агентам относятся: неорганические серные соединения (сульфиты, пиросульфиты), органические серные соединения — вещества, содержащие гидросульфидную группу SH (тиомолочная кислота, тиогликолевая кислота, тиомочевина и др.), алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота), фенолы (гидрохинон, пирогаллол) и другие вещества.[3]

Действие антиокислителей основано на том, что они обладают более подвижными атомами водорода, чем вещества, которые следует предохранить от окисления. Энергия, необходимая для образования свободных радикалов из антиоксидантов, значительно меньше, чем энергия, расходуемая на этот процесс при самоокисляющемся веществе, причем образованные из антиоксиданта свободные радикалы, адсорбируя кислород, дают более устойчивые формы. Энергия, освобожденная во время разложения этих устойчивых пероксидных форм, значительно меньше энергии, освобожденной перекисями, полученными из самоокисляющегося вещества.

Таким образом, эта энергия недостаточна, чтобы вызывать новые реакции; цепные реакции, которые обычно наблюдаются после разложения перекисей, полученных из самоокисляющегося вещества, не будут развиваться.

Отрицательные катализаторы — вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. К ним относятся этилендиаминотетрауксусная кислота и ее соли, 8-гидроксихинолин и др.[2]

Примеры:

Sol. Adrenal ini hydrotartratis 0,18% pro injectionibus (1 мл) и Sol. Noradrenalini hydrotartratis 0,2% pro injectionibus (1 мл). Учитывая нестойкость водных растворов обоих препаратов, ГФХ предлагает для стабилизации добавлять натрия метабисульфит (0,1%) и натрия хлорид (0,8%).

Для приготовления стабильных растворов применяют свежепрокипяченную воду для инъекций, из которой удалены кислород и другие газы. Готовить растворы надо в емкостях, не выделяющих в получаемую жидкость следов железа или других металлов. Бумажные фильтры предварительно промывают подкисленной горячей водой, а потом чистой инъекционной водой. Водные растворы данных препаратов светочувствительны, поэтому их разливают в ампулы нейтрального оранжевого стекла. рН 3,0—4,5. Список Б.

Растворы обоих веществ следует стерилизовать текучим паром при 100 °С в течение 15 мин.

Sol. Aethazoli-natrii 10% aut 20% pro injectionibus (5—10 мл). рН 7,0—8,5. В качестве стабилизатора ГФХ рекомендует добавлять к раствору ронгалит (0,5%), который обеспечивает неокисляемость раствора. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 30 мин. Ронгалит представляет собой натрия формальдегид-сульфоксилат — вещество, которое обладает сильными восстановительными свойствами.

Sol. Novocainamidi 10% pro injectionibus (1, 2 и 5 мл). рН 3,8—5,0. Список Б. Для стабилизации добавляют антиоксидант — натрия метабисульфит (0,5%). Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин.

Sol. Vikasoli 1% pro injectionibus (1 и 2 мл), рН 2,5— 3,5. Раствор готовят с добавлением антиоксидантов — натрия метабисульфит а (0,1%) и натрия бисульфита (0,2%). Кроме того, в ГФХ рекомендуется добавлять 1,84 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты на 1 л. Стерилизуют текучим паром при 100°С, в течение 15 мин.

Рационально выделить группу официнальных инъекционных растворов.веществ, которые применяются с диагностической целью.

Bilignostum 20% pro injectionibus (2 и 10 мл). рН 6,0— 7,5.

Список Б. Раствор стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (0,34 мл на 1 л) и 0,034 г (на 1 л) натрия фосфата однозамещенного.

Bilignostum 50% pro injectionibus (1 и 20 мл). рН 7,0— 8,0. Для приготовления раствора билигноста данной концентрации исходят (на 1 л раствора) из 373 г билигноста и 123 метилтлюкамина. Стабилизируют 10% раствором тетрацинкальция (2 мл на 1 л) и 1 г натрия фосфата однозамещенноло.

Сагdiоtrastum 35 %, 50 % aut 70 % pro injectionibus (2, 20 и 50 мл). рН 6,8—7,4. В отличие от билигноста растворы кардиотраста не нуждаются в стабилизации. 70% раствор приготовляют на 0,5% растворе желатина.

Растворы рентгеноконтрастных веществ стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин. При их хранении возможно выпадение кристаллов или кристаллизация всего содержимого ампулы. В подобных случаях ампулу следует нагреть на кипящей водяной бане. Если кристаллы исчезнут и раствор станет прозрачным, а при охлаждении до 36—38 °С кристаллы не выпадут вновь, раствор годен к употреблению.

Растворы некоторых веществ не стерилизуют. В этом случае ограничиваются только добавлением антиоксидантов.

К этой группе должны быть отнесены растворы препаратов, являющихся производными фенотиазина:

Sol. Aminazini 2,5% pro injectionibus (1; 2; 5 и 10 мл) рН 3—5—5,0. Список Б.

Sol. Diprazini 2,5% pro injectionibus (2 мл). рН 3,9—4,9. Список Б.

Sol. Imizini 1,25 pro injectionibus (2 мл). рН 3,7—4,5. Список Б.

В водные растворы этих веществ с целью стабилизации добавляют, антиоксиданты по следующей прописи: аскорбиновой кислоты 2 г, натрия сульфата безводного 1 г, натрия метабисульфита 1 г и натрия хлорида 6 г на 1 л раствора. Растворы аминазина, дипразина и имизина обладают бактерицидным свойством, поэтому стерилизовать их нет необходимости. Приготовляют на свежепрокипяченной воде для инъекций в асептических условиях.[9]

Стабилизировать растворы аминазина и дипразина можно ронгалитом натрия (формальдегид-сульфоксилат и солью лимонной кислоты. Ронгалит (0,5%) обеспечивает неокисляемость растворов, а натрия цитрат (0,5%) —устойчивое значение (рН 6,0—6,2). После 5 лет хранения растворы остаются бесцветными, активными, нетоксичными.