Этиология и патогенез болезни курируемого больного

       Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – одно из самых распространенных заболеваний, уступаюшее по частоте только атеросклерозу. По данным 6-го Всемирного конгресса гастроэнтерологов, ЖКБ страдает около 10% на- селения мира, причем количество больных возрастает за каждое десятилетие примерно в 2 раза. Несмотря на различия морфологического состава желчных камней, существуют мнения о единых механизмах возникновения как холестериновых, так и пигментных конкрементов, при этом скорость роста различных типов камней в желчном пузыре составляет в среднем 2,6 мм в год].

       Формирование ЖКБ – длительный и многостадийный процесс, при котором собственно камнеобразованию всегда предшествует период изменений метаболизма желчи и физико-химических сдвигов в ее составе. Конечный механизм холецистолитиаза реализуется с участием следуюших патогенетических звеньев:

– печеночной гиперсекреции холестерина при одновременном уменьшении его солютантов;

– повышенной нуклеации желчи;

 – асептического воспаления в слизистой желчного пузыря;

 – нарушения опорожнения желчного пузыря.

Усиленная печеночная гиперсекреция холестерина в желчь обусловлена, как правило, ускоренным эндогенным биосинтезом холестерина в гепатоцитах вследствие повышения активности ГМГ-КоА-редуктазы и подавления 7а-гидроксилазы, а также избыточным поступлением холестерина в печень из плазмы крови, что снижает его трансформацию в желчные кислоты. Это доказывает высокая положительная корреляция между уровнями триглицеридов крови и холестерина желчи, а также между концентрацией общего холестерина плазмы крови и ЖКБ. Любые факторы, способствующие развитию гиперлипидемии (прием большого количества легкоусвояемых углеводов, ожирение, сахарный диабет и др.), стимулируют секрецию желчи, богатой холестерином, что в значительной степени повышает риск образования желчных камней. Напротив, установлена отрицательная корреляционная зависимость концентрации в плазме крови антиатерогенных липопротеидов высокой плотности с ЖКБ. Считается, что содержание холестерина в желчи у больных ЖКБ на 20% больше, чем у здоровых лиц, и резко уменьшено количество желчных кислот. При этом если у молодых пациентов желчные камни возникают вследствие усиленного синтеза холестерина в печени, то у пожилых – в результате уменьшения желчнокислотного пула.

Особое значение в середине ХХ века приобрела метаболическая теория ЖКБ. На фоне гиперхолестеринемии повышается секреция холестерина в желчь, причем секреция свободного холестерина преобладает над секрецией его эфиров. При этом отмечается компенсаторное увеличение секреции в желчь хенодезоксихолевой кислоты, которая обладает способностью частично блокировать ГМГ-КоА-редуктазу (ключевой фермент биосинтеза холестерина), что снижает концентрацию холестерина в желчи и усиливает переход кристаллов холестерина в жидкую фазу. С возрастом в связи с уг- нетением 7а-гидроксилазы – основного фермента синтеза желчных кислот из холестерина – снижается толерантность к длительной алиментарной нагрузке холестерином, что повышает литогенность желчи. По-видимому, этим и обусловлено повышение риска развития ЖКБ у пожилых больных – в возрасте старше 60 лет камни в желчном пузыре обнаруживаются в 50% наблюдений.

       Перенасыщение желчи холестерином у лиц без нарушений липидного обмена обязано уменьшению пула желчных кислот, вследствие чего относительное их количество в желчи оказывается недостаточным, Уменьшение пула желчных кислот обычно компенсируется увеличением интенсивности энтерогепатической циркуляции, т. е. количества циклов в сутки. Однако при длительном прерывании энтерогепатической циркуляции желчных кислот (что бывает при атонии желчного пузыря, в ночное время, при голодании) количество желчных кислот оказывается недостаточным для образования количества мицелл, необходимого для удержания холестерина в растворенном состоянии, вследствие чего желчь также становится литогенной.

       Билиарная экскреция холестерина осушествляется не только в составе мицелл, но и в лецитин-холестериновых везикулах. Возрастание холестерин-фосфолипидного коэффициента больше единицы и создает условия для агрегации жидких кристаллов в твердые. Механизм формирования везикул определяется как гидрофильно-гидрофобным балансом желчных кислот, так и концентрацией холестерина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Из желчных канальцев везикулы, адсорбируя на своей поверхности небольшое количество протеинов и желчных кислот, трансформируют ся в смешанные мицеллы. Нуклеация холестерина резко замедляется при отсутствии в желчи везикул, поскольку они являются более лабильными носителями холестерина, чем мицеллы.

       Муцин желчного пузыря является одним из основных компонентов желчепузырного сладжа (желчного осадка) и как следствие будущей матрицы холестериновых желчных камней. Гиперсекреция муцина вызывается многими медиаторами асептического воспаления: лецитина арахидонатом, арахидоновой кислотой, простагландинами, лизолецитином и др. В то же время введение в желчный пузырь нестероидных противо- воспалительных препаратов и гидрокортизона приводит к ингибированию гиперсекреции муцина, снижая скорость образования желчных камней.

       Помимо муцина, на скорость нуклеации холестерина влияют некоторые белки желчи, в частности термолабильный белок, состоящий наполовину из альбумина. Доказательством этому является обязательное наличие муцина и этого белка в центре холестериновых камней.

       Помимо изменений физико-химических свойств желчи (холегенные причины), значительную роль в патогенезе ЖКБ играют процессы, связанные с самим желчным пузырем (цистогенные). Доказательством этому является то, что даже у здоровых людей часто обнаруживают литогенную желчь и дислипопротеидемию, однако конкременты в желчном пузыре не образуются в связи с сохраненной эвакуаторной функцией; в то же время даже при невысоком индексе литогенности гипокинезия желчного пузыря приводит к образованию конкрементов.

       Одной из наиболее доказанных причин снижения сократительной способности желчного пузыря является отложение липоидных компонентов и в первую очередь эфиров холестерина в его стенке – холестероз желчного пузыря, который остается клинической загадкой в течение более 100 лет.

       Макроскопически принято выделять следующие морфологические формы холестероза желчного пузыря: сетчатую, полипозную и смешанную, а по распространенности процесса – очаговую и диффузную.

Соли желчных кислот, содержащих два гидроксильных радикала (хенодезоксихолевая, дезоксихолевая), повышают диффузию холестерина в направлении апикальной мембраны эпителиоцитов, разрушая слой слизи, но при этом тормозят внутриклеточный транспорт эндоцитозных везикул. Холевая кислота в меньшей степени влияет на диффузию холестерина в просвете органа, но стимулирует внутриклеточный транспорт. Вследствие этого длительное использование хенодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней, как правило, приводит к снижению сократительной функции желчного пузыря и накоплению липидов в его слизистой с развитием холестероза.

       Кроме того, откладывание липидов и эфиров холестерина приводит к асептическому воспалению стенки желчного пузыря, что является одним из пусковых механизмов холелитиаза, так как на этом фоне стимулируется секреция гликопротеидов и белка, продуктов протеолиза и пероксидации липидов, лейкотриенов. Поражение слизистой желчного пузыря нарушает селективный обмен неорганических и органических ионов, моторно-эвакуаторную функцию, создавая условия для образования и задержки кристаллов в его просвете.

       Прием некоторых лекарственных препаратов также может способствовать развитию камней в желчном пузыре. Так, фибраты и некоторые другие гиполипидемические препараты, снижая продукцию желчных кислот, приводят к повышению литогенности желчи. Цефтриаксон (цефалоспорин третьего поколения) у 25 – 45% пациентов формирует сладж в желчном пузыре вследствие выделения в желчь кальциевой соли антибиотика. Эритромицин, ампициллин, непрямые антикоагулянты вызывают гиперреактивное асептическое воспаление стенки желчного пузыря, а наркотики и октриотид подавляют его моторно-эвакуаторную функцию.

       Большая частота встречаемости ЖКБ и осложнения, связанные с ней, заставляют искать пути более ранней ее диагностики и лечения. При этом необходимо проведение комплекса профилактических мероприятий среди как всего населения, так и отдельных групп, имеющих повышенный риск развития заболевания. Диагностика ранних стадий ЖКБ, еще до формирования конкрементов в желчном пузыре, очень сложна, малоинформативна и часто связана со сложными трудоемкими процедурами биохимического исследования желчи при дуоденальном зондировании.