2020-05-12
68Лекции по Фармакологии на осенний семестр
Лекция № 14:
Гормональные средства
Гормоны – вещества, продуцируемые железами внутренней секреции. Обладают ШСД
Гормональные вещества:
1) белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин)
2) производные аминокислот (гормоны щитовидной железы)
3) стероиды (глюкостероиды, минералокртикоиды, половые гормоны)
Регуляция деятельности желез внутренней секреции:
1. рилизинг-факторы гипоталамуса
2. тропные гормоны гипофиза
3. отрицательная обратная связь периферических ЖВС с гипоталамогипофизарной системой
Взаимодействие гормонов с рецепторами ЦПМ:
1) гормоны→рецепторы→аденилатциклаза→далее 2 пути:
→повышение концентрации цАМФ→активация киназ
→движение Ca2+→активация киназ
2) гормон→внеклеточные рецепторы→ядро, регуляция транскрипции РНК в ядре→образование специфических белков (например глюкокортикоиды вызывают выработку кортинов, в частности, липокортина)
|
|
|
Гормональные вещества, использующиеся для лечения сахарного диабета:
История:
- Л.В. Соболев в 1900-01 годах сформулировал принципы получения инсулина; открыл двойственную функцию поджелудочной железы
- Бантини в 1921 г открыл способность инсулина снижать уровень глюкозы в крови
Инсулин:
Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями. Недостаточность инсулина вызывает сахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозоурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов гловного мозга, сердца.
Основные формы сахарного диабета:
- сахарный диабет I (инсулин-зависимый)
- IА-аутоиммунный
- IВ-идиопатический
- СД II (инсулин-независимый)
- без ожирения
- с ожирением
- СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия)
- СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит)
- СД при иммунодепрессии
- СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; синдром Prader-Willi)
- СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некоторые НПВП, антагониста АПФ, Li+, теофиллин и др.)
- инсулинопотребный СД II
Транспортеры глюкозы:
· GLUT-1 – все ткани, особенно ЭЦ, головной мозг (базальный захват глк, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ)
· GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, 15-20 мМ)
· GLUT-3 – головной мозг, плацента (<1мМ)
· GLUT-4 – скелетные мышцы, жировая ткань, инсулин-опосредованный транспорт (5мМ)
· GLUT-5 – всасывание фруктозы в кишечнике + почки (1-2 мМ)
|
|
|
Глюкагон:
- повышает концентрацию глюкозы в крови
- секреция зависит от уровня глюкозы в крови (примерно обратно пропорционально)
- стимулирует гликогенолиз, снижает синтез гликогена
- повышает концентрацию глюкозы в крови
- повышает ЧСС, силу сердечных сокращений, проводимость, автоматизм (как β-АР)
- снижение тонуса бронхов
Соматостатин:
- Рилизинг фактор гипоталамуса, регулирующий выработку СТГ (снижает).
Амилин:
- в больших количествах повышает концентрацию глюкозы в крови, повышает метболизм гликогена до жирных кислот
Влияние инсулина на обмен веществ.
| Клетки | Гепатоциты | Адипоциты | Скелетные мышцы |
| Обмен | · глюконеогенез↑ · гликогенолиз↑ · гликолиз↑ · гликогенез↑ · липогенез↑ · липолиз↓ · распад белка↓ | · захват глюкозы↑ · синтез глицерина↑ · синтез ТАГ↑ · синтез жирных кислот↑ · липолиз↓ | · захват глюкозы↑ · гликолиз↑ · гликогенез↑ · захват АК↑ · синтез белка↑ |
Некоторые эффекты гормонов.
| Гормон | Основное действие | Основной эфект | |
| Инсулин | захват глюкозы клеткой синтез гликлгена гликогенолиз глюконеогенез | ↑ ↑ ↓ ↓ | 
|
| Глюкагон | гликогенолиз глюконеогенез | ↑ ↑ |
|
| Катехоламины | гликогенолиз захват глюкозы | ↑ ↓ | |
| Глюкортикоиды | глюконеогенез захват глюкозы | ↑ ↓ | |
Инсулин:
Печень: устранение катаболических проявлений недостаточности инсулина.
Анаболизм: активация гликогенсинтазы, ТАГ↑, ЛОНП↑.
Мышцы: синтез белков и гликогена↑.
Жирные кислоты: депонирование ТАГ↑.
Препараты инсулина (опасность развития аллергии увеличивается снизу вверх):
- свиного происхождения
- полусинтетического (обработка свиного инсулина)
- рекомбинантный человеческий
Продолжительность действия:
- быстрого действия (латентное время 20-30 мин, время максимальное 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов)
- среднего действия (1-3ч, 6-12ч, 18-24 ч)
- длительного действия (4-8ч, 12-18ч, 24-40ч)
Лечение сахарного диабета:
1) средства заместительной терапии (препараты инсулина)
2) средства, стимулирующие высвобождение инсулина (пероральные гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины
3) средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды
4) средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолиддионы
5) средства, снижающие всасываемость глюкозы в тканях – арабиноза, мигмитол
Производные сульфонилмочевины:
1) повышение высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы
2) снижение глюкагона в сыворотке крови
3) повышенние чувствительности тканей-мишеней к инсулину
Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1)
Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4)
Глибенкламид (12-24 ч, активность=150)
Глипизид (16-24 ч, активность=100)
Механизм действия производных сульфонилмочевины:
Блок АТФ-зависимых K+-каналов β-клеток→деполятизация мембран β -клеток→открытие потенциалзависимых Ca2+-каналов→вхождение Ca2+ в клетки→стимуляция высвобождения инсулина из β-клеток
Отрицательные черты
- гипогликемия
- диспепсия (тошнота, рвота)
- холестаз – желтуха
- агранулоцитоз
- анемия (апластическая, гемолитическая)
- аллергические реакции
Бигуаниды
1) стимуляция гликолиза в периферических тканях с активацией процессов «удаления» глюкозы из крови
2) снижение глюконеогенеза в печени
3) снижение поглощения глюкозы в ЖКТ
4) снижение уровня глюкагона
5) повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами
Отрицательные черты:
· диспепсия (диарея, тошнота, анорексия)
· не действует на нормальный уровень глюкозы
Тиазолидины:
(пиоглитазон, розгиметазон)
- вызывают повышенную экспрессию инсулин-зависимых генов
- снижается резистентность к инсулину
- снижается глюконеогенез
- повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань
- повышенная экспрессия генов, ответственных за метаболизм жирных кислот периферическими тканями
- необходимо наличие инсулина.
Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.
|
|
|
Акарбоза, милитол.
- снижается активность кишечной α-глюкозидазы
- сижается всасываемость глюкозы
- снижается постпрандиальный уровень глюкозы («постпрандиальный» уровень - сразу после приема пищи)
Лекарственный вещества для борьбы с постпрандиальным повышением [глк] в крови:
Репаглимид – производное бензойной кислоты
Натеглипид – производной фенилаланина
- действует как производные сульфонилмочевины
- t1/2=1ч, метаболизируется в печени, применяется после приема пищи
- t1/2=10-15 мин, применяется непосредственно перед приемом пищи
- регулирует изменения концентрации глюкозы, связанной с приемом пищи
