2020-05-13
124
Меры предосторожности
· Ни один противовирусный препарат не показал эффективности у пациентов с COVID-19. Большое количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) находятся в процессе проведения, есть надежда, что после их завершения будет доступна более точная информация
o При любой возможности пациенты должны быть включены в РКИ
· Ниже приводится информация о наиболее распространенных препаратах, используемых некоторыми врачами
o Включение информации об этих препаратах в данную главу не является рекомендацией по их использованию при COVID-19. Информация о них является всего лишь изложением опыта их использования, и ее целью является дать лучшее понимание их действия при болезни
o Основное внимание уделено препаратам лопинавир/ритонавир и хлорохин, являющихся доступными к применению
o Врачам целесообразно проводить обзоры доказательной базы в отношении данных препаратов с целью принятия взвешенного решения по их использованию
o Если у Вас есть опыт, доказательная база или обоснованное мнение в отношении противовирусной терапии, пожалуйста, поделитесь им на интернет – ресурсе, посвященном обсуждению COVID-19
Монотерапия или комбинированная терапия
· Другим неуточненным аспектом проблемы является вопрос монотерапии или комбинированной терапии
· По аналогии с ВИЧ, возможно, лучшего результата в терапии можно достичь при использовании двух или трех противовирусных препаратов с эффектом синергии. В то же время, следует помнить о возрастании токсичности при добавлении новых препаратов (особенно кардиотоксичности)
Показания к противовирусной терапии
· Когда назначать
o Ретроспективные данные в отношении SARS позволяют предполагать, что раннее назначение противовирусной терапии (в первые – вторые сутки госпитализации) является более эффективным, чем ее отсрочка до момента развития тяжелой органной недостаточности (Chan 2003). Это согласуется с данными по гриппу, показывающими, что существует определенное «терапевтическое окно» в относительно раннем периоде заболевания.
· Кому назначать
o В большинстве случаев выздоровление наступает без применения какой-либо медикаментозной терапии, соответственно, большинство пациентов не нуждается в назначении противовирусной терапии.
o В то же время, промедление с началом терапии до перехода пациента в тяжелое состояние может привести к тому, что будет пропущено «терапевтическое окно», когда еще возможно повлиять на течение заболевания.
o Использование диагностических предикторов негативного исхода могло бы быть полезным в определении потенциальной эффективности ранней противовирусной терапии у каждого конкретного пациента (см. раздел Прогноз)
Ремдесевир
· Ремдесивир показал превосходные результаты в исследованиях in vitro и на животных в отношении MERS (напр. Sheahan 2020).
· К сожалению, в настоящее время препарат в продаже недоступен. Ремдесивир использовался в качестве «терапии отчаяния» у одного из первых пациентов COVID-19 в США (Holshue 2020).
· В настоящее время проходят клинические испытания ремдесивира в США, финансируемые NIAID. Настоятельно рекомендуется включение пациентов с COVID-19 (при наличии возможности) в это исследование.
Лопинавир/Ритонавир (Калетра)
Общее описание
· Это комбинация противовирусных препаратов, используемых в терапии ВИЧ (включая профилактическую терапию после укола иглой)
· Преимущества Лопинавира/Ритонавира по сравнению с Рембесевиром в том, что первый препарат широко доступен и имеет известный профиль токсичности (его побочные эффекты и лекарственные взаимодействия хорошо изучены и являются относительно безопасными)
· Лопинавир/Ритановир в комбинации с Рибавирином обладают синергетическим действием. В доступных данных об исследованиях на людях эти препараты использовались в комбинированной терапии SARS и MERS. Вероятно, именно их совместное применение необходимо для успеха противовирусной терапии (что также может быть объяснением неэффективности лечения в случаях монотерапии одним из них). Недавнее исследование с небольшой выборкой не показало впечатляющих результатов в применении Лопинавира/Ритонавира, что позволяет сделать вывод о необходимости применения тройной комбинированной терапии(Лопинавир/Ритонавир/Рибавирин) (Young 3/3/20).
Механизм действия
· Лопинавир и Ритонавир являются ингибиторами протеаз, подавляющими репликацию вируса
· Лопинавир обладает прямым действием на вирус, в то время как Ритонавир ингибирует CYP3A, что замедляет метаболизм Лопинавира и увеличивает его уровень в плазме
Данные исследований in vitro
· Лопинавир демонстрировал противовирусную активность in vitro в отношении SARS в концентрации 4 мг/мл. В то же время, в комбинации с Рибавирином эффективность действия препарата значительно повышалась (ингибирующая концентрация 1 мг/мл) (Chu et al. 2004).
· Для сравнения – пиковая и равновесная концентрации Лопинавира в плазме составляют соответственно 10и 5,5 мг/л (Chu et al. 2004).
Данные исследований на животных
· Лопинавир/Ритонавир продемонстрировал эффективность в отношении MERS-CoV на модели приматов (Chan 2015)
Данные исследований на людях
· Chu et al. 2004: Открытое исследование «до и после» в отношении SARS
o Основная группа включала 41 пациента, получавших лечение Лопинавиром/Ритонавиром в комбинации с Рибавирином, контрольная группа – 111 пациентов (истории болезни), получавших монотерапию Рибавирином. В группах наблюдались исходные различия в статусе пациентов (у пациентов основной группы были исходно более низкие уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) – свидетельство менее тяжелого течения заболевания)
o В основной группе наблюдалась меньшая частота негативных исходов (ОРДС или смерть) (2,4% против 29%). Данные различия сохранялись и в многовариантной математической модели, разработанной для нивелирования исходных различий в группах
o Использование Лопинавира/Ритонавира вызывало значительное снижение вирусной нагрузки (Рис.)
o Все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали Рибавирин перорально в нагрузочной дозе 4 г с переходом на поддерживающую дозировку 1,2 г каждые 8 ч (или 8 мг/кг в/в каждые 8 ч) в течение 14 дней
· Chan et al. 2003: Ретроспективное мультицентровое согласованное когортное исследование в отношении SARS
o 75 пациентов, получавших терапию Лопинавиром/Ритонавиром, сравнивали с контрольными пациентами, сопоставимыми по полу, возрасту, характеру и степени коморбидности, уровню ЛДГ и использованию пульс-терапии глюкокортикоидами
o Стартовая терапия Лопинавиром/Ритонавиром в комбинации с Ритонавиром сопровождалась снижением смертности (2,3% против 16%). В то же время, интенсивная терапия Лопинавиром/Ритонавиром на поздних стадиях заболевания (часто без дополнительного назначения Рибавирина) не имела какого-либо дополнительного эффекта. Рибавирин применялся в нагрузочной дозировке 2,4 г с переходом на поддерживающую дозу 1,2 г каждые 8 ч перорально (или 8 мг/кг в/в каждые 8 ч) в течение 10 – 14 дней
· Park et al. 2019: Ретроспективное когортное исследование в отношении вторичной профилактики MERS
o Ретроспективное когортное исследование, включавшее 22 пациентов с высоким риском контакта с единственным паwиентом с MERS (Табл.). Контрольную группу составили пациенты 4 клиник в период эпидемии MERS.
o Вторичная профилактика состояла в назначении комбинированной схемы препаратов – Лопинавир/Ритонавир 400 мг/100 мг дважды в день в течение 11 – 13 дней и Рибавирин в нагрузочной дозе 2000 мг, затем 1200 мг каждые 8 ч в течение 4 дней, далее – 600 мг каждые 8 ч в течение 6 – 8 дней)
· Ни у одного из испытуемых, получавших вторичную профилактику, не развилась MERS – инфекция (Табл.). В то же время, следует отметить, что методика формирования контрольной группы (ретроспективный отбор клиник, работавших в период эпидемии MERS), весьма вероятно, внесла искажения в полученные результаты исследования в иде завышения эффекта вторичной профилактики.
· В целом, переносимость вторичной профилактики была удовлетворительной, хотя почти все пациенты отметили различные побочные эффекты (наиболее частые - тошнота, диарея, стоматит и лихорадка). При лабораторных исследованиях часто выявлялась анемия (45%), лейкопения (40%) и гипербилирубинемия (100%).
· Young et al. 3/3/2020
o Когортное исследование в Сингапуре, включавшее 16 пациентов с COVID-19. В группе из 6 пациентов с гипоксемией 5 получали терапию Лопинавиром/Ритонавиром (200 мг/100 мг дважды в день, что составляло половину стандартной терапевтической дозы Лопинавира)
o У 2 из 5 пациентов наступило ухудшение состояния (у них же отмечалось стойкое персистирование вируса в носоглотке)
o Возможные причины столь неудовлетворительных результатов лечения: статистическая погрешность, низкие дозы Лопинавира/Ритонавира, отсутствие в схеме Рибавирина с его синергетическим действием, и/или позднее начало терапии). Для более полной информации см. блог, посвященный данному исследованию на PulmCrit (https://emcrit.org/category/pulmcrit/)
· Другие исследования с низкой степенью доказательности
o Лопинавир/Ритонавир использовался для лечния одного пациента с COVID-19 (Kim 2020).
o Лопинавир/Ритонавир был эффективным согласно некоторым отчетам о единичных случаях (Momattin 2019).
· В настоящее время продолжается большое количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в отношении эффективности Лопинавира/Ритонавира в Китае (но не в США)
Дозировка
· (1) Лопинавир/Ритонавир (монография из MedScape)
o Стандартная дозировка (и дозировка при коронавирусной инфекции) составляет 400 мг/100 мг перорально дважды в день
o Корректировка дозы при нарушении функции почек не требуется
o Введение измельченных таблеток через назогастральный зонд может снизить абсорбцию препарата на 50%, что требует увеличения дозировки (Best et al. 2011)
· (2) Рибавирин (монография из MedScape)
o Польза от синергетического действия препарата не доказана
o Оптимальный разрешенный режим введения (Chu et al. 2004): нагрузочная доза 4 г перорально, далее 1,2 г перорально каждые 8 ч (или 8 мг/кг в/в каждые 8 ч) в течение 14 дней
Противопоказания/меры предосторожности в отношении Лопинавира/Ритонавира:
· К числу серьезных побочных эффектов относятся:
o Реакция гиперчувствительности, ангиоотек
o Синдром Стивенса – Джонсона/Токсический эпидермальный некролиз/Многоформная экссудативная эритема
o Удлинение интервала QT/аритмия по типу Torsade de Pointes
o АВ – блокада, удлинение интервала PR
o Гипергликемия, гипертриглицеридемия
o Почечная недостаточность
o Анемия, лейкопения, нейтропения
o Панкреатит
o Гепатотоксическое действие
· Общие побочные эффекты
o Тошнота/рвота, диарея
o Бессонница, беспокойство
· Противопоказания
o Заболевания сердца (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия, пороки сердца, удлинение интервала QT)
o Заболевания печени
· Мониторинг: уровень трансаминаз
· Какова переносимость терапии?
o В исследовании Chu et al. 2004 у. 41 пациента с SARS, получавших Лопинавир/Ритонавир, переносимость терапии была удовлетворительной (в одном случае потребовалость прервать лечение в связи с удвоением показателей трансаминаз)
o В исследовании Chan 2003 у 75 пациентов, получавших лечение Лопинавиром/Ритонавиром по поводу SARS, не отмечалось серьезных побочных эффектов
Для дальнейшей информации
· В блоге 3/4 PulmCrit обсуждается исследование Young и сравнение двойной и тройной противовирусной терапии
· Дальнейшая информация по этой теме доступна в недавнем обзоре Yao TT et al.
Хлорохин
Общее описание
· Хлорохин обычно используется для лечения малярии и амебиаза. Он обладает противовирусной активностью in vitro, но его эффективность в лечении вирусных заболеваний не установлена
· Профиль токсичности препарата приемлемый (напр., он широко используется для профилактики малярии, хотя и в значительно меньшей дозировке, чем предполагается в лечении COVID-19)
Механизм действия
· Известно несколько механизмов действия хлорохина
o Конкурентное связывание с клеточными рецепторами AПФ2 (потенциально обусловливающее его частичную эффективность в отношении SARS и COVID-19)
o Нарушение ацидификации эндосом, что препятствует проникновению вируса в клетку
· Хлорохин также обладает иммуносупрессорной активностью. При этом, пока непонятно, является это его свойство положительным или наносит вред в условиях вирусной инфекции
Исследования in vitro
· Данные исследований in vitro с применением клеточных линий показывают, что препарат эффективен при COVID – 19 при значении половины ингибирующей концентрации в 1 мкмоль/л, и это позволяет сделать вывод о возможности достижения терапевтической концентрации при его назначении пациентам (Wang 2020). Половина ингибирующей концентрации хлорохина для SARS ближе к 9 мкмоль/л, что позволяет сделать вывод о более высокой эффективности препарата в отношении COVID – 19, чем в отношении SARS (Al-Bari 2017).
Исследования на животных
· В исследованиях на мышах хлорохин не продемонстрировал эффективности в отношении SARS (Bernard 2006).
Исследования на людях
· Появляющиеся в последнее время отчеты из Китая позволяют предположить, что в исследованиях препарат показал хорошие результаты, однако данные о результатах в настоящее время недоступны (Gao 2020). Согласительная экспертная группа в Китае рекомендует следующий режим назначения хлорохина: 500 мг перорально 2 раза в день у пациентов с отсутствием противопоказаний (Zhi 2020).
· Стоит ожидать опубликования результатов клинических исследований в ближайшее время
Дозировка (монография из MedScape)
· 500 мг хлорохина фосфата содержит 300 мг хлорохина (основание хлорохина)
· Экспертная группа в Китае рекомендует назначать хлорохин по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 10 дней при отсутствии противопоказаний (Zhi 2020).
· В случаях нарушения функции печени и/или почек может потребоваться коррекция дозы
Противопоказания/меры предосторожности
· Серьезные побочные эффекты могут быть следующими:
o Удлинение интервала QT/аритмия по типу Torsade de Pointes
o Повышение судорожной готовности
o Анафилаксия или анафилактоидная реакция
o Нарушения нейромышечной проводимости
o Психоневрологические нарушения (вплоть до делирия)
o Панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия
o Гепатит
· Общие побочные эффекты
o Тошнота/рвота, диарея, боль в животе
o Нарушения зрения, головная боль
o Экстрапирамидные симптомы
· Мониторинг: повторная оценка всех клеточных элементов крови и интервала QT
· Противопоказания: порфирия, недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, эпилепсия, сердечная недостаточность, перенесенный недавно инфаркт миокарда
Комментарии
· Сообщения из Китая о рекомендациях данного препарата к широкому применению достаточно разноречивы
o Во многих статьях хлорохин не упоминается вовсе
o В небольшом количестве статей настоятельно рекомендуется его использование (Zhi 2020, Gao 2020)
· Замечание в отношении лихорадки чукугунья: Хлорохин продемонстрировал эффективность в отношении лихорадки чукугунья в исследованиях in vitro, однако в последующих испытаниях на модели приматов результат был отрицательным (более того, иммуносупрессивное действие Хлорохина вызывало повышение уровня вирусной нагрузки) (Roques et al 2018). Это подчеркивает тот факт, что эффект препарата, полученный на клеточных линиях в условиях in vitro не всегда предполагает получение положительных клинических результатов (в частности, в отношении многокомпонентого иммуномодуляторного действия Хлорохина)
· Следует ожидать дополнительных данных в отношении препарата в ближайшем времени
