Выраженность симптомов

Некоторые объективные изменения не поддаются механическому измерению, но их можно оценить другими способами. Например, неврологические симптомы при первичных опухолях головного мозга подлежат оценке при помощи произвольной системы критериев тяжести неврологического дефицита, позволяющей судить об эффективности лечения. Такие симптомы не входят в критерии RECIST.

Изменения соматического статуса также можно использовать для анализа эффекта лечения, хотя данный параметр достаточно субъективен.

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ В ОНКОЛОГИИ

В России, как и в остальном мире, с каждым годом возрастает количество больных злокачественными новообразованиями. Так, за период с 1995 по 2004 г. число больных с диагнозом злокачественного новообразования, установленным впервые в жизни, в России увеличилось на 13,5% (с 412 500 до 468 000 человек). Несмотря на определенные успехи современной терапии опухолей (хирургия, химиотерапия, радиотерапия), ежегодно умирает более 290 000 человек, т.е. более половины заболевших. Эти данные обосновывают разработку новых направлений лечения, основанных, в частности, на использовании системы иммунологического надзора.

Иммунология опухолей - одна из наиболее бурно прогрессирующих в последние годы областей онкологии. В то же время она и наиболее сложна, так как проблема заключается в сложном взаимодействии между организмом и опухолью, в частности между опухолевыми клетками и элементами системы иммунитета.

Огромное число экспериментальных работ, выполненных на сингенных животных, генотипическая однородность которых постоянно проверялась, свидетельствовало об ответной иммунной реакции на опухолевый рост. Рассасывание опухолей и задержка их роста у животных, иммунизированных облученными клетками или предварительным введением соответствующего вируса; возникновение иммунитета в результате имплантации опухоли и ее удаления до достижения больших размеров; возможность создания сенсибилизации к опухолевому антигену у животных - все эти экспериментальные феномены указывают на наличие иммунной реакции, направленной против опухоли. Подобно другим иммунным процессам, эта реакция иммунной системы на опухоль отличается высокой специфичностью.

Иммунитет направлен против той опухоли, клетки или индуцирующий вирус которой были взяты для иммунизации.

Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований впервые была выдвинута в 1909 г. П. Эрлихом, а затем расширена многими исследователями. Рост опухоли возможен при условии нарушения иммунной реакции, направленной против опухоли. Для объяснения механизма, определяющего возможность роста опухоли в организме, было разработано несколько классификаций причин нарушения иммунного ответа на возникающие опухолевые клетки. В настоящее время полагают, что в процессе возникновения опухоли в организме могут развиваться следующие реакции иммунной системы:

• активация противоопухолевого иммунного ответа;

• иммунная толерантность;

• «ускользание» опухоли от иммунного ответа;

• иммуностимуляция опухолевого роста.

Полученные в последние 25 лет данные о состоянии иммунной системы у онкологических больных показали, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа. В то же время анализ зависимости иммунологических показателей от степени распространенности процесса выявил, что наличие локального процесса при некоторых нозологических формах не оказывало существенного влияния на иммунный ответ, в то время как при других формах наблюдалась выраженная иммунодепрессия. Особый интерес представляли больные с резко сниженными иммунологическими показателями уже на ранних стадиях заболевания; у большинства таких больных происходило быстрое прогрессирование процесса, приводящее к гибели больного. При распространении процесса во всех случаях наблюдали значительное снижение иммунологических показателей по сравнению с исходным уровнем. В 65-70% случаев отмечалось соответствие иммунного статуса и течения заболевания, т.е. определение уровня иммунного ответа дает дополнительную информацию о степени распространенности опухолевого процесса, характере клинического течения и прогнозе заболевания. Ряд этих исследований в настоящее время оценивается несколько критически, однако благодаря им были выявлены некоторые существенные закономерности влияния растущей опухоли на иммунную систему организма, зависимость степени подавления иммунного ответа от размера опухоли и проводимого лечения. Было установлено, что современная химиотерапия приводит как к подавлению функциональной активности, так и к снижению количества иммунокомпетентных клеток, играющих важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. Все эти данные послужили основанием для широкого использования методов иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований.

В СССР первые попытки иммунотерапии опухолей относятся к 1955-1958 гг. Во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР больным с распространенными формами меланомы кожи Н.Н. Блохин подсаживал аутологичную опухолевую ткань, предварительно облученную ультразвуком при помощи аппарата Бурова. В это же время в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена В.В. Городилова с сотрудниками под руководством Л.А. Зильбера применяли аутовакцину из лизированных клеток рака молочной железы (РМЖ). Анализ отдаленных 10-летних результатов показал, что вакцинированные больные РМЖ III-й стадии жили в 2 раза дольше, чем больные контрольной группы.

В 1970-х годах с целью стимуляции иммунной системы использовали различные вакцины (БЦЖ, C. parvum, оспенная и др.). Первые результаты кооперированных исследований были обнадеживающими, однако 3-5-летний анализ выживаемости больных показал, что вакцинотерапия довольно часто после непродолжительного клинического эффекта стимулировала опухолевый рост. Проведенный впоследствии иммунологический анализ выявил, что длительное применение вакцины приводит к стимуляции супрессорного звена иммунитета, особенно у больных с выраженным иммунодефицитом. На основании полученных данных в 1980 г. ВОЗ рекомендовала отказаться от системного применения вышеуказанных вакцин. В настоящее время вакцина БЦЖ применяется местно при раке мочевого пузыря для профилактики рецидивов этого заболевания.

Из синтетических препаратов при лечении опухолевых заболеваний активно использовали левамизол (декарис^♠). Известно, что этот препарат усиливает фагоцитоз, стимулирует функцию МФ, подавляет супрессорную активность моноцитов. Клинические исследования проводились при РМЖ, раке желудка и других опухолях в различных стадиях заболевания. Оказалось, что у больных раком желудка при профилактическом (после операции) применении декариса^♠ по 150 мг 2 раза в неделю клинический эффект был получен у больных с низким уровнем иммунореактивности до начала лечения (5-летняя выживаемость составила 68,1% против 49,3% в контроле).

При использовании в лечебном режиме (вместе с химиотерапией) препарат также улучшал результаты лечения, но эффект зависел от гистологического типа опухоли и степени распространенности процесса. Исследования, проведенные при РМЖ, также выявили целесообразность назначения декариса^♠ у больных с нарушениями иммунного ответа, но показали, что курсы лечения не должны быть длительными (не более 2 мес), так как продолжительное применение препарата может приводить к лимфопролиферации с опасностью развития гематологических заболеваний.

Бурное развитие иммунологии, в том числе и онкоиммунологии, позволило по-новому рассмотреть механизмы функционирования иммунной системы. Из представленной схемы (рис. 44-1) видно, какое количество факторов задействовано в этом процессе и как сложно отобрать препараты, обладающие способностью корригировать различные звенья иммунной системы, не нарушая их взаимодействия.

Основными задачами в иммунотерапии опухолей следует считать:

• снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии (миелосупрессия, иммуносупрессия, общетоксические эффекты);

• профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений;

• профилактика рецидивов опухоли;

• непосредственный противоопухолевый эффект.

Рис. 44-1. Система противоопухолевого иммунитета

К настоящему времени реальные достижения наблюдаются в решении первых трех задач. С этой целью используют различные иммуномодуляторы, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Почти 25-летний опыт использования различных иммуномодуляторов в онкологии выявил как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения. Показано, что часть препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургического лечения, химиотерапии и радиотерапии, что позволяет раньше начать следующие курсы лечения, а это в свою очередь повышает эффективность проводимой терапии. Некоторые препараты при их профилактическом применении способствуют увеличению длительности ремиссии. В то же время отмечено, что неадекватное применение иммунотропных препаратов может ускорять опухолевый рост.

Иммуномодуляторы в настоящее время широко используются в онкологии. Из зарубежных препаратов - это лентинан, крестин, экстракты из стенок различных бактерий, препараты тимуса и т.д. К сожалению, в отечественной клинической практике количество препаратов, применяемых в онкологии, довольно ограничено, так как рекомендованы могут быть лишь те препараты, которые прошли клинические исследования и для которых разработаны показания и режимы введения. Большинство этих препаратов обладает хорошо изученным механизмом действия и преимущественно влиянием на то или иное звено иммунной системы, что указывает на необходимость предварительной оценки состояния иммунитета в каждом конкретном случае и назначения препарата в соответствии с дефектом иммунной системы. Наиболее целесообразно назначать их при вторичных иммунодефицитах, считающихся следствием опухолевого процесса, а также при хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации. Целесообразно раннее применение иммуномодуляторов при назначении этиотропных химиотерапевтических средств или в различных комбинациях со стандартным противоопухолевым лечением. Наиболее часто применяются полиоксидоний^♠, имунофан^♠, галавит^♠, ликопид^♠, виферон^♠, лейкинферон^♠ и др. Отдельно могут рассматриваться цитокины - интерфероны, ИЛ, ФНО, действие которых связано не только с влиянием на иммунокомпетентные клетки, но и на процессы апоптоза, ангиогенеза и др. Кроме того, возможны и различные их комбинации.