Отбор – игра по правилам

Методом случайного поиска (случайных блужданий) найти в необозримой «белковой вселенной» одну конкретную точку, соответствующую оптимальному выполнению белком данной функции, совершенно нереально. К счастью, такие оптимумы, как правило, – не точки, а обширные области. А главное, поиск оптимума в ходе эволюции осуществляется вовсе не методом случайных блужданий. Он идет методом направленного отбора. Направленность возникает благодаря тому, что случайные отклонения в «неправильную» сторону, ухудшающие рабочие качества белка, отбраковываются, отменяются и забываются, тогда как случайные отклонения в «правильную» сторону запоминаются и сохраняются.

Если исходная последовательность уже находится у подножия некоей возвышенности на ландшафте приспособленности – там, где уже есть хотя бы небольшой наклон (это значит, что белок хотя бы в минимальной степени, но уже выполняет какую‑то функцию), отбор загоняет последовательность на вершину горы с поразительной эффективностью. Это можно показать с помощью компьютерной программы, впервые описанной Ричардом Докинзом в книге «Слепой часовщик». Пусть в роли исходной последовательности выступает произвольный набор букв, например, такой:

Программа размножит эту последовательность в тысяче экземпляров, внося в нее случайные мутации с заданной частотой. Например, пусть каждая буква в каждой копии с вероятностью 0,05 мутирует, т. е. заменяется другой случайной буквой. В результате каждая двадцатая (в среднем!) буква у каждого потомка будет отличаться от родительской. Зададим оптимум, к которому нужно стремиться, – некую осмысленную фразу. Попробуем сначала прийти к оптимуму без помощи отбора, методом случайных блужданий. Для этого из 1000 потомков выберем одного наугад и снова размножим в 1000 экземпляров с мутациями. И еще раз, и еще.

Вот что у нас получилось. Справа указаны номер поколения и степень отличия от целевой последовательности, т. е. удаленность от оптимума:

Бесполезно! За 100 поколений – ни малейшего прогресса, никакого приближения к оптимуму. Фраза осталась такой же бессмысленной, какой и была. Случайное блуждание в пространстве последовательностей, которое мы сейчас смоделировали, практически не дает шанса найти конкретную точку в белковой вселенной.

Нет, конечно, будь у нас бесконечный запас времени, когда‑нибудь мы все же наткнулись бы на оптимум. Когда, вот в чем вопрос. Мы использовали 26 букв латинского алфавита и пробел, итого 27 знаков. Длина фразы – 60 знаков. Оптимум – это одна комбинация из 27⁶⁰ (~7,6×10⁸⁵) возможных. Вариантов больше, чем атомов во Вселенной. Примерно столько поколений нам и потребуется, чтобы случайно наткнуться на нужную точку.

К такому способу поиска вполне приложимы известные рассуждения об урагане, пролетевшем над свалкой, который ни за что не соберет из мусора «боинг‑747», и об обезьяне, которая, бессмысленно стуча по клавиатуре, никогда не напишет «Войну и мир». Таким способом – и впрямь не напишет. К счастью для нас, эволюция идет вовсе не этим способом. Или, если быть совсем уж точными, не только этим способом.

Мы все‑таки не зря моделировали случайные блуждания – у них тоже есть аналог среди эволюционных процессов. Именно так идет нейтральная эволюция. Так меняются последовательности (аминокислотные или нуклеотидные), от которых приспособленность организма не зависит и которые поэтому не находятся под действием отбора.

Между прочим, хоть блуждания и случайные, некие закономерности можно заметить и в этом случае. Обратите внимание, что эволюционирующая последовательность постепенно становилась все менее похожа на исходную. Фраза из поколения № 1 отличается от исходной только тремя знаками, в поколении № 2 мы видим уже семь отличий, в поколении № 4–13, в пятом поколении – 16 отличий. К 50‑му поколению никакого сходства с исходной последовательностью не осталось. Но в течение первых 20–25 поколений сходство сохранялось, постоянно уменьшаясь. Поэтому мы могли по степени этого сходства примерно определить номер поколения, к которому принадлежит данная фраза. Мы могли, сравнив данную фразу с исходной и зная скорость мутирования, примерно оценить, сколько поколений разделяет эти две фразы! На этом принципе основан замечательный метод молекулярных часов, с которым мы познакомимся в следующем разделе. А пока вернемся к отбору.

Изменим немного нашу программу. Пусть теперь для размножения выбирается не любая из 1000 последовательностей наугад, а лучшая – наиболее похожая на «оптимальную». Все прочее оставим как было. Запускаем программу и получаем следующее:

Ну вот, совсем другое дело! Под действием отбора наша последовательность уверенно двигалась к оптимуму – взбиралась на пик ландшафта приспособленности – и достигла его в 89‑м поколении, с чем мы ее и поздравляем.

Главный урок из этих упражнений состоит в том, что эволюция под действием отбора совсем не похожа на попытки напечатать «Войну и мир», случайным образом нажимая на клавиши. Отбор – мощная организующая сила, которая придает эволюции направленность, формируя из хаоса случайных мутаций закономерный, упорядоченный результат.

Но позвольте, не отступили ли мы от реальности, произвольно задав оптимальную последовательность – фразу, к которой нужно было стремиться? Не похоже ли это на «божественное вмешательство»?

Вовсе нет. Для любой полезной функции, выполняемой белком при данных условиях (температуре, составе среды и т. д.) действительно существует одна или несколько оптимальных аминокислотных последовательностей, которые справятся с этой функцией лучше всего. Возможно, реального белка с такой последовательностью еще нет в природе – эволюция не успела его создать, – но ведь идеальная последовательность все равно существует, подобно тому как потенциально существовал химический элемент углерод со всеми своими свойствами еще до того, как первые атомы углерода начали синтезироваться в недрах звезд, вспыхнувших в молодой Вселенной. Отбор будет двигать эволюционирующую последовательность к этому идеалу независимо от того, есть уже на свете такие белки или им еще только предстоит появиться.

В чем мы действительно погрешили против истины, так это в том, что в неявном виде ввели в модель несколько допущений о форме ландшафта приспособленности, сильно упрощающих реальность. Мы допустили, что ландшафт – это одна большая гора с гладкими склонами и единственной вершиной, причем любая случайная последовательность, с которой начинается эволюция, уже находится на склоне этой горы, так что движение «вверх» (к идеалу) повышает ее приспособленность. Нахождение на склоне означает, что исходная последовательность хоть чуть‑чуть, хоть совсем плохо, но все‑таки уже справляется с данной функцией.

Рассмотренная модель справедлива лишь для ситуации, когда отбору уже есть за что «зацепиться», когда эволюционирующая последовательность уже на что‑то годна.

Как удается эволюционирущим последовательностям переходить с одной горы на другую и со склона на склон? Иными словами, как белок, уже приспособившийся выполнять какую‑то функцию – начавший взбираться по склону одной из гор, – может приобрести другую функцию, т. е. перейти на другую гору? Как он преодолеет разделяющую их низменность?

Это важный вопрос, и мы к нему еще вернемся. Ну а пока ограничимся несколькими замечаниями.

Во‑первых, действительно, чем выше белок забрался по одному склону, тем меньше у него шансов перейти на другой. Глубокие низины между горными массивами, соответствующими основным группам белковых функций – так называемым надсемействам белков, – как правило, непроходимы. Крайне редко удается преодолеть пропасть одним отчаянным прыжком – макромутацией. В подавляющем большинстве случаев такие прыжки в горной местности кончаются понятно чем. Но все же бывают и удачные приземления. И тогда всем на диво какой‑нибудь фермент, миллиарды лет занимавшийся превращением одного углевода в другой, вдруг превращается в кристаллин – белок хрусталика глаза, а пищеварительный фермент трипсин – в белок‑антифриз, защищающий кровь антарктических рыб от замерзания[15].

Но это исключения. Как правило, эволюционное движение большого и сложного современного белка ограничено одним горным массивом – одной группой родственных функций. На больших высотах ландшафт приспособленности белков сильно разобщен, фрагментирован, так что с одного массива на другой попасть почти невозможно. Но вот на малых высотах, у подножья величественных горных массивов, простирается холмистая местность, передвигаться по которой простым и примитивным древним белкам было намного легче. Среди искусственно синтезированных коротких белковых молекул с произвольной последовательностью аминокислот можно найти молекулы, выполняющие – пусть и с низкой эффективностью – различные функции, выполняемые природными белками в клетке. Это значит, что, передвигаясь по этим низинам, можно наткнуться на предгорья какого‑нибудь горного массива даже методом случайных блужданий!

Скорее всего, основные функции белков, соответствующие белковым надсемействам, были «нащупаны» еще в самом начале эволюционного становления генетического кода и синтеза белка у древних РНК‑организмов[16]. Потом эти функции бесконечно совершенствовались и подразделялись на множество вариаций. Эволюционирующие последовательности взбирались все выше по склонам «своих» горных массивов, разбредаясь по развилкам и отрогам, и чем выше они поднимались, тем меньше оставалось у них шансов перейти с однажды выбранной горной системы на какую‑то другую.

По‑видимому, только для самых простых и коротких (но при этом все же полезных) белковых молекул существует реальная вероятность возникновения «из ничего», «на голом месте» – из случайной комбинации нуклеотидов, случайно закодировавших некоторую последовательность аминокислот. Такой способ формирования новых белков исчерпал себя еще в РНК‑мире. С тех пор новые белки появляются только из старых – не с нуля, а путем модификации того, что есть. Это одно из главных правил эволюции. Почти все новое – это перекроенное старое.