2020-06-08
72
Различные наркотические вещества различаются по химической структуре и первоначальному действию. Тем не менее, развивающаяся при этом зависимость имеет много важных общих черт. Это объясняется тем, что несмотря на специфичность отдельных механизмов действия тех или иных препаратов, действие каждого наркотика сводится в конечном итоге к общим эффектам. Центральная роль в формировании наркотической зависимости принадлежит мезолимбической дофаминовой системе. Активация этой системы под действием наркотика включает ускоренное проведение импульса по дофаминовым нейронам в вентральной тегментальной зоне (англ. ventral tegmental area), принадлежащей к черной субстанции. Это приводит к усиленному высвобождению дофамина в область прилежащего ядра (nucleus accumbens, N. Acc), а также в другие области лимбической системы. Некоторые наркотики, такие как каннабиноиды и фенциклидин, действуют непосредственно на N. Acc. Тем не менее, итоговое воздействие на нейроны полосатого тела и прилежащего ядра оказывается однотипным. Это объясняется тем, что опиоидные, каннабиноидные и некоторые прочие дофаминергические рецепторы сопряжены с Gi-белками, экспрессируемыми нейронами прилежащего ядра.
Мезолимбическая система среднего мозга, как и ее мишени, являются эволюционно древними образованиями, ответственными за реакции организма на естественные стимулы. Наркотики воздействуют на данные механизмы с гораздо большей силой, а повторная стимуляция этих нейронов приводит к изменению в них механизмов усиления сигнала. Это приводит к формированию следующих патологических функциональных состояний:
1) толерантность, отвечающая за необходимость повышения дозы наркотика в процессе развития наркотической зависимости.
2) зависимость, отвечающая за угнетенное состояние и высокую вероятность рецидива на ранних этапах отмены.
3) сенситизация, ответственная за повышенный риск рецидива после значительного периода воздержания от приема наркотика.
Самым значительным этапом в молекулярном механизме развития наркотической зависимости является воздействие на уровень цАМФ. Однократное применение наркотиков, в частности опиоидного ряда, подавляет синтез цАМФ в нейронах многих отделов головного мозга. Однако, хроническое воздействие опиатов приводит к компенсаторной активации синтеза цАМФ. Данные компенсаторные механизмы включают активацию аденилатциклазы и ПКА в таких структурах мозга, как голубое пятно (синтез цАМФ усиливается в главных адренергических нейронах), тегментальная зона черной субстанции, околоводопроводное серое вещество, прилежащее и мендалевидное ядра и дорзальные ганглии спинного мозга, а также мышечно-кишечное нервное сплетение. Считается, что активация синтеза цАМФ происходит в ГАМК-ергических нейронах мезолимбической системы, которые иннервируют дофамин- и серотонинергические нейроны этой области. Когда воздействие опиатов прекращается и происходит формирование синдрома отмены, повышенный уровень цАМФ становится ответственным за развитие угнетенного состояния, связанного с усилением активности ГАМК-эргических нейронов.
Наиболее детально данный механизм исследован в нейронах голубого пятна, - самого большого норадренергического пятна головного мозга. В норме, эти нейроны регулируют когнитивные функции, включая функцию внимания. Увеличение концентрации цАМФ в нейронах этой зоны, приводит к увеличению их возбуждения посредством увеличения неселективной проницаемости мембраны, что приводит к поведенческим реакциям, свойственным абстинентному синдрому. Последовательность событий в молекулярном механизме воздействия опиатов на клетки голубого пятна представлена на Рис. 3.
Однократный прием опиатов приводит к активации опиоидных рецепторов, ассоциированных с белками Gi и G0, что приводит к ингибированию двух изоформ аденилатциклазы - I и VIII. Подавление синтеза цАМФ приводит к снижению активности ПКА и, следовательно, к подавлению фосфорилирования белков, образующих K+-ионные каналы. Это приводит у увеличению проницаемости мембраны для K+ и, в конечном счете, к подавлению активности нейронов голубого пятна.
