Посттранскрипционные механизмы молекулярно-клеточной адаптации

Помимо изменения в уровне транскрипции отдельных генов, белковые паттерны в клетке могут изменяться посредством изменения в интенсивности трансляции тех или иных мРНК, процессов протеолиза, происходящих как в процессе созревания многих вновь синтезированных белков, так и в процессе утилизации белков, отработавших свои функции, а также посредством адресной доставки белков к месту их функционирования. Например, увеличение активности ПКА может быть следствием усиления ее синтеза или же замедления его расщепления на фоне активации синтеза цАМФ. С другой стороны, в отсутствии цАМФ, или же при пониженной его концентрации, молекулы ПКА в неактивной форме менее подвержены расщеплению в протеосомах. После отмены опиатов, которые при однократном введении ингибируют активность аденилатциклазы, происходит увеличение уровня цАМФ и активация избытка ПКА.

Другим примером посттрансляционного механизма, участвующего, в формировании наркотической зависимости, является регуляция чувствительности рецепторов, в основе которой лежит фосфорилирование рецепторов с их последующей интернализацией. Связывание лигандов с β-адренергическим, дофаминовым, опиоидным или каннабиноидным рецепторами приводит к их фосфорилированию при участии ГРК, после чего с фосфорилированным рецептором связываются аррестины и весь комплекс поглощается клеткой посредством эндоцитоза. Поглощенный таким образом рецептор может в последствии либо дефосфорилироваться, после чего быть вновь экспонирован на клеточной поверхности, либо расщепляться в протеасоме. При хроническом воздействии наркотических веществ уровень активности ГРК или содержание аррестинов в клетке может изменяться, что приводит к нарушению цикла существования рецептора в клетке и обеспечивает более устойчивые поведенческие признаки наркомании.

Влияние наркотических веществ на процессы регуляции синаптических структур

Хроническое воздействие наркотических веществ вызывает изменения в структуре самих нейронов. Например, воздействие опиатов приводит к уменьшению размеров тел дофаминергических нейронов тегментальной зоны, а также к уменьшению диаметра их аксонов и дендритов. С другой стороны, хроническое воздействие кокаина и амфетамина усиливает ветвление дендритов дофаминовых нейронов и увеличивает количество шиповидных отростков на них в области прилежащего ядра и медиальной префронтальной зоны. Такие структурные перестройки дендритной структуры связывают с увеличением активности циклин-зависимой киназы 5 (CDK-5) в нейронах мезолимбической системы. Данный фермент принадлежит к семейству циклин-зависимых киназ и широко представлен в клетках головного мозга. Его активация происходит при участии белка р35, и активный фермент принимает участие в регуляции процессов роста и выживания нервных клеток. В регуляции активности этого фермента принимает участие также ΔFosB. Последний активирует промотор гена CDK5, связываясь с единственным, находящимся в нем AP-1-связывающим центром.