Причины портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку

Перед печенью:

Тромбозы

- селезеночная вена

- воротная вена

Внутри печени:

Пресинусоидально

- врожденный фиброз печени

- узелковая регенерация

- миелопролиферативные заболевания

- метастазы в печень

- шистоматозы

Синусоидально

- циррозы

Постсинусоидально

- заболевания, сопровождающиеся закупоркой вены (синдром

Будд-Чиари)

- тромбозы печеночной вены

- венозный клапан печеночных вен

После печени:

- перекрытие каудальной вены печени

- Pericarditis constrictiva

- недостаточность правого сердца

Подразделение портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку.На основе локализации препятствия потоку портальная ги­пертензия подразделяется на предпеченочно, внутрипеченочно и постпеченочно обусловленную.

Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия. Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия обус­ловлена обструкцией системы воротной вены главным образом в форме тромбоза селезеночной вены. Причинами этих тромбозов могут стать инфекции, панкреатиты, опухоли, травмы или ги­перкоагулопатии различного генеза. Артерио-портальные веноз­ные фистулы (например, обусловленные травмами или внутрипе­ченочными новообразованиями) приводят главным образом пос­редством повышенного потока крови в системе воротной к пор­тальной гипертензии. При наличии предпеченочного обусловлен­ной портальной гипертензии повышается давление в воротной вене (например, измерение посредством пункции пульпы селе­зенки), в то время как запорное давление в венах печени ле­жит в пределах нормы. Клинически наблюдают варикозы пищевода и спленомегалия. Как правило, асцит наблюдается лишь тогда, когда дополнительно имеют место повреждения функции печени, которые сопровождаются уменьшением синтеза альбумина. Только при наличии острого тромбоза воротьной вены имеет место ран­нее появления асцита (81, 82).

Внутрипеченочно обусловленная печеночная гипертензия При наличии внутрипеченочно обусловленной портальной ги­пертензии препятствие потоку находится:1в пресинусоидальных венах 2в самих синусоидах 3в постсинусоидальных разветвлениях печеночной вены. Прототипом пресинусоидальных внутрипеченочно обусловлен­ной портальной гипертензии является закупорка малых порталь­ных вен яйцами после инфицирования Schistosoma mansoni или japanicum (69). Также узловые регенерации печени (напри­мер, при синдроме Фелти, при склеродермии или после пересад­ки почки) могут стать причиной пресинусоидальной локализо­ванной портальной гипертензии. Конгенитально-печеночный фиб­роз может стать причиной пресинусоидально расположенной портальной гипертензии, наряду с инфильтрациями печени во взаи­мосвязи с миелопролиферативными заболеваниями, с метастаза­ми, при болезни Ходжкина или при саркоидозе. Также причиной пресинусоидально локализованной портальной гипертензии может быть гепатопортальной фиброз при винихлоридной болезни ра­ботников пластмассового производства при хронической инток­сикации мышьяком и медью или при гипервитаминозе А. Пресину­соидально внутрипеченочно обусловленные портальная гипертен­зия характеризуется повышенным давлением в воротной вене при нормльном запорном давлении в печеночной вене, если причины этой портальной гипертензии не приводят к увеличению отложе­ний коллагена в пространствах Дисса и, следовательно, к си­нусоидальному фиброзу. Клинически наблюдаются варикозы пище­вода и спленомегалия. Прототипом синусоидально внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии является алкогольный цирроз печени, который рассматривается в качестве первичной причины пор­тально- венозного повышения давления при алкогольном циррозе печени в синусоидальном расположении коллагена и, таким об­разом, в причинении вреда интерсинусоидальным васкулярных коммуникаций (17). Синусоидальная обструкция ведет к эквива­лентному повышению портально-венозного давления и запорного давления в печеночных венах. Клинически этоприводит к обра­зованию портально-системного коллатерального кровообращения и очень часто к развитию асцита. При постсинусоидально внутрипеченочно обусловленной пор­тальной гипертензии повреждается отток крови посредством окклюзии внутрипеченочных вен. Эта форма портальной гипер­тензии наблюдается при тромбозе внутрипеченочных вен (синд­ром Будд-Чиари), при веноакклюзионном заболевании и при? клапанах печеночных вен (синдром Будд-Чиари) могут наступать у женщин при приеме оральных контрацептивов, у больных с по­лицитемией, или при других формах гиперкоагулопатий, а также при опухолевом сдавлении печеночных вен. Клинически наблюда­ется гепатомегалия, быстрое неступление асцита и развитие коллатералей в системе воротной вены. Портальная гипертензия при циррозе печени приводит к повреждению кровотока в синусоидах. При некоторых формах цирроза печени, в особенности при первичном биллиарном цир­розе, а также при болезни Вильсона, гемохроматозе и при постгепатитном циррозе печени, за возникновение портальной гипертензии дополнительно ответственны просинусоидальные компоненты. Также сосудистые соединения между наименьшими ветвями A.hepatica и V.portae, которые также могут образовы­ваться при циррозе печени, участвуют в возникновении пор­тальной гипертензии и компенсируют уменьшенный портальный отток при циррозе печени. Прямые соединения сосудов между маленькими портальными венами и печеночными венами при цир­розе печени могут приводить к внутрипеченочными шунтами. Напротив, шунты между ветвями A.hepatica и V.v.hepatica при циррозе печени не наблюдаются (39). Портальная гипертензия при алкогольном поражении печени приводит к расположению коллагеновых фибрилл в пространствах Дисса с увеличением величины этих пространств. Поэтому сину­соиды сужаются, в синусоидах повышается сопротивление потоку крови, происходит образование синусоидальных обусловленной портальной гипертензии. Поскольку коллагенация пространств Дисса наблюдается не только при алкогольном циррозе печени, а также уже на ранних стадиях алкогольного поражения печени, может наблюдаться синусоидально внутрипеченочно обусловлен­ная портальная гипертензия также без цирротической перест­ройки при алкогольной жировой печени и алкогольном гепатите. Также посредством увеличения объема гепатоцитов без фиброза, некроз или образование узлов может быть обусловлено при ал­когольном повреждении печени портальной гипертензией, таким образом, ригидная капсула печени при увеличении объема гепа­тоцитов повышается в случае увеличения внутрипеченочного давления (7). Уменьшение величины печени после гиспитализа­ции и прекращение приема алкоголя может, таким образом, при­вести к улучшению давления в воротной вене при алкогольном поражении печени.

Постпеченочно обусловленная портальная гипертензия. Значительные заболевания, которые тормозят отток крови по печеночным венам, таким, как обструкция V.cava iferior проксимально от впадения легочных вен, Pericarditis cons­trictiva или тяжелая недостаточность трикуспидального клапа­на, ведут к возникновению картины, сходной с болезнью Будд-Чиари с портальной гипртензией.

Застойная печень. При недостаточности печени с повышением давления в правом предсердии также наступает повышение давления в пече­ночных венах и центральных венах долей печнеи. Синусоиды расширяются в особенности в области центров долек или в зоне 3 ацинуса печени. Вследствие уменьшенного объема печени уменьшается подача кислорода к печени, как также венозный застой сильнее всего в центролобулярных областях или во внешней зоне ацинуса печени. В се это может приводить к центролобулярным некрозом печеночных клеток и при хроничес­кой трикуспидальной недостаточности или Pericarditis cons­trictiva к циррозу застоя.

Коллатеральное кровообращение при портальной гипертензии Коллатеральной кровообращение, которое развивается при портальной гипертензии, зависит от расположения обструкции портально-венозной системы. При внепеченочной закупорке пор­тальной вены образуются дополнительные коллатерали, которые при коллатеральном кровообращении не наблюдаются после внут­рипеченочной обструкции системы портальной вены. Посредством портовенограммы, а лучше всего посредством спленопортографии представляется возможным представить себе после введения контрастного вещества выраженность коллатерального кровооб­ращения при портальной гипертензии.

Внутрипеченочная обструкция (цирроз печени). При повышении давления в короткой вене более 10 мм рт.ст. наступает образование коллатерального кровообращения посредством поаторного открывания сосудов, которые образут соединение портальной вены с V.cava superior или V.cava in­ferior. В то время как в норме 100% портального кровотока осуществляется через V.v.hepaticae, при циррозе печени толь­ко 13% портального кровотока производится через V.v.hepati­cae. Остальная часть крови воротной вены может протекать че­рез следующие соединения сосудов:1. Переток крови воротной вены через V.coronaria ventriculi или V.v. gastricae brevis к V.v.oesophageae может приводить к образованию в Plexus oesophageae субмукоидных врикозов пищевода и желудочных вен, а также варикозов дна, близких к кардии. Дальнейший отток достигается че­рез V.fzygos к верхней полой вене. 2. В анальной области посредством обратного застоя крови воротной вены через V. mesenterica inferior и V.recta­lis, принадлежащих к Plexus rectalis может возникать ге­моррой. 3. Реканализация V.umbilicalis может приводить к потоку крови через вены живота или пупок, что представляет со­бой соединения с верхней и нижней полой венами. Сильно расширенные, радиально расположенные по отношению к пуп­ку вены стенки живота ведут к образованию "головы меду­зы". 4. Венозные соединения могут расширяться между дренируемыми системой портальной вены органами брюшной полости в тех областях, где эти органы соединяются посредством сопри­косновения с ретроперитониальным пространством, диафраг­мой или передней бршной стенкой. Таким способом могут образовываться коллатерали между поверхностью селезенки и диафрагмой, в ретроперитониальном и передней стенкой живота. Повреждения расширенных вен передней бршной стенки вследствие лапароскопии могут оказаться причинами тяжелых кровотечений. 5. Наконец, на левой стороне может образоваться спонтанный порто-ренальный шунт, в котором кровь воротной вены про­текает прямо от V.lienalis или от вен диафрагмы, подже­лудочной железы или от вен желудка к V.renalis.

Внепеченочная обструкция Если обструкция воротной вены локализуется внепеченоч­но, то дополнительно могут образовываться коллатералями, ко­торые перекрыват обструкцию и проводят кровь мимо обструкции к воротам печени. Эти коллатерали включают в себя вены ворот печени и A.hepatica. Также могут открываться V.umbilicalis и проводить кровь от брюшной стенки к левой внутрипеченочной ветви воротной вены.

Осложнения портальной гипертензии. Поскольку, несмотря на образование коллатерального кровотока при портальной гипертензии, как правило, давление в воротной вене снижается несущественно и портальное давление передается на коллатерали, то ранним осложнеием портальной гипертензии является кровотечение из варикозных расширений пищевода. Дальнейшим осложнением портальной гипертензии мо­жет явиться образование асцита (стр.887), развитие портосис­темной энцефалопатии (стр.893) гиперспленизм.

Спленомегалия представляет собой более частое последс­твие портальной гипертензии, причем селезенка становиться тем больше, чем ближе к селезенке находится место обструкции портальной системы. Спленомегалия при портальной гипертензии в 35% обнаруживает признаки гиперспленизма: тромбопения (< 100000/мкл или < 100*10 59 0/л), у 20% больных с циррозом печени с расширениями пищевода наблююдается лейкопения (< 4000/мкл или < 4*10 59 0/л), у 15% и гемолитическая анемия у примерно 10%. Хотя механизм остается неясным, но лейкопения и тромбо­пения основывается на повышенной секвестрации клеток в селе­зенке. Клинически выраженный гиперспленизм может потребовать спленэктомии, что в основном приводит к повышению числа кле­ток, в особенности тромбоцитов.

Кровотечение из варикозных расширений пирщевода. Предпосылкой для развития варикозов пищевода является портальная гипертензия. Хотя варикозы пищевода редко крово­точат при портальном давлении ниже 12 мм рт.ст., но не су­ществуетдостоверной корреляции между высотой запорного дав­ления в венах печени и частотой наступления кровотечения в варикозах пищевода. Клинические наблюдения, тем не менее, показывают, что у больных с большими варикозами и высоким портальным давлением возникает повышенная склонность к кро­вотечениям из пищеводных варикозов. Примерно у трети больных с циррозом печени с варикозами пищевода наблюдается более или менее редкие эпизоды варикозных кровотечений, причем, удовлетворительные критерии для предсказаний отсутствуют, будут или нет у таких больных кровотечения из варикозов (16). В качестве причины кровотечения из пищеводных варико­зов можно принять повышение давления в воротной вене с последующим разрывом варикоза (взрывная гипотеза), а не крово­течение, которое возникает вследствие повреждения варикоза (эрозивная гипотеза).

Клинические синдромы. Асциты. Главным образом происходит развитие асцита в тех случа­ях, когда: 1. повышается внутрисосоудистое гидростатическое давление и 2. падает внутрисосудистое коллоидно-осмотическое давление. При циррозе печени наиболее частой причиной асцита мо­жет оказаться, как вследствие уменьшения синтеза альбумина, падение внутрисосудистого онкотического давления, а такжк вследствие портальнойгипертензии повышение давления в веноз­ных концах капиллярного ложа сосудов внутренностей внутрен­ностей, так что происходит транссудация жидкости (содержание белка в асците составляет < 2.5 г (дл=>25 г/л) в свободной брюшной полости. Важную роль онкотического давления в воз­никновении асцита видна из того, что одна портальная гипер­тензия без повреждения печени при тромбозе воротной вены не связаны с асцитом. Как правило, концентрация альбумина в плазме составляет около 3 г/дл (30 г/л), что недостаточно для возникновения асцита портальной гипертензии.

Асциты при циррозе печени. В патогенезе асцита при циррозе печени следует обращать внимание на морфологические изменения печени с образованием портальной гипертензии и на ограничения возможности синтеза и метаболизма, а также на функциональные изменения почек.

Печеночная лимфа. Цирроз печени приводит вследствие узловых изменений к нарушениям печеночно-венозного оттока крови и, следователь­но, к увеличениюю продукции лимфы. Проницаемость синусоидов повышена, увеличение содержания белка и лимфы в пространстве Дисса и тканевых щелях приводит к сдавлениям. субкапиллярные лимфатические сосуды и лимфатические сосуды ворот печени расширяются, и поток лифы в грудном протоке значительно по­вышается. Благодаря превышению способности грудного протока к проведению лимфы и вследствие повышения давления в лимфа­тических сосудах лимфа скапливается перед капсулой печени в брюшной полости.

Функциональные изменения почек. При образовании асцита вследствие цирроза печени задер­живаются натрий и вода, так что ежедневное выделение натрия с мочей может понижаться до 5 мМоль/день и меньше. Хотя уро­вень натрия в сыворотке может быть пониженным, но общее со­держание натрия в теле повышается, поскольку внеклеточный и внесосудистый объем жидкости повышается. Для объяснения по­вышенной задержки натрия обсуждаются две гипотезы: 1. гипотеза "недонаполнения"; 2. гипотеза "перетока". При гипотезе "недонаполнения", вследствие цирроза пече­ни, благодаря высокому давлению в воротной вене происходит перенаполнение селезенки, гипоальбуминемия, секвестрация лимфы в брюшную полость и первичная вазодилятация с образо­ванием артериовенозного шунта и уменьшением эффективного циркулирующего объема плазмы. Уменьшение эффективно циркули­рующего объема плазмы имеет различные последствия для почек, которые ведут к увеличению тубулярной резорбции натрия и, таким образом, к увеличению задержке воды: а) вторичный ги­перальдостеронизм; б) повышение активности симпатических не­равов; в) нарушение метаболизма простагландинов в почках; г) изменения в системе калликреина-кинина; д) отсутствие стиму­ляции атриального натрийуретического фактора (?). а) Уменьшение эффективного объема плазмы при циррозе печени с уменьшением кровотока в почках стимулирует образование ренина в юкстагломерулярном аппарате и требует, таким образом, увеличенного выведения антгиотензина II в кровь. Таким образом, надпочечники подготавливаются к увеличенному образованию альдостерона и его выведения в кровь (вторичный альдостеронизм). Поскольку одновременно вследствие повреждения печени альдостерон в печени раз­рушается в меньшем размере, то гиперальдостеронизм при­водит к повышенному накоплению натрия в дистальном ка­нальце и, таким образом,к накоплению воды, а также к по­вышению секреции калия и склонности к гипокалиемии. б) Вследствие уменьшения эффективного объема плазмы симпатическая нервная система стимулируется к освобождению норадреналина, следствием чего является почечное сужение сосудов и уменьшение кровотока через почки с образовани­ем ренина и, таким образом, накоплением натрия (71). в) Поскольку простагландин Е2 обладает положительным эффек­том на почечный кровоток, то при циррозе печени за повы­шенное почечное накопление натрия ответственны нарушения почечного метаболизма простагландинов (48,59). г) Не описана роль почечного брадикинина и других кининов в модуляции кровотока в почках и, таким образом, в накоп­лении натрия. Все эти факторы, включая атриальный натри­йуретический фактор (70), могут объяснять повышенное на­копление натрия в связи с гипотезой "недонакопления" (рис.34.17)(81).В противовес гипотезе "недонаполенеия", при повышенной задержке натрия в случае цирроза печени с портальной ги­пертензией, вторичным последствием уменьшения эффектив­ного объема плазмы является, в соответствии с гипотезой "перетока", что почечное накопление натрия является пер­вичной причиной образования асцита, причем повышенное накопление натрия ведет к расширению объема плазмы, что вызывает появления асцита. Патофизиология гипербилирубинемии (желтуха). Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он за­бирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро­новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появля­ется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов: 1. Избыточная продукция билирубина; 2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови; 3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени; 4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь; 5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров. Нормальный уровень билирубина в плазме составляет 0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижи­мая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не мо­жет приводить к появлению более высокого уровня в плазме не­коньюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образова­ние билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается при:1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;2. при нарушении поглощения билирубина печенью;3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.

Повышенное образование билирубина. Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% цирку­лирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио­логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется при­мерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, опи­санным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи по­вышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объясняться или одновременным нарушением функции печени или пригемолитическом кризе можно объяснить тем, что количествоимеющегося билирубина превосходит максимум желчного транс­порта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при рас­паде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия. Часть суточного оборота происходит не из распада гемог­лобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (пос­редством распада гема, который не используется для эритропо­эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто­вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо­рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис­точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо­жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос­шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени­ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги­пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на­рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нарушение поглощения печенью билирубина. Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час­тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд­ром Жильберта.

Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю­щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю­дается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа­ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают­ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли­тельного голодания в течении 48 часов (90).Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко­торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не­конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром­сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не­конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе­ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе­чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак­тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина. В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос­татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг­лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

 Физиологическая желтуха новорожденных. Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован­ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере­ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро­нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает пол­ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас­тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре­менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе. Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити­ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от­сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор­мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро­нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече­ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу­ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво­ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи. При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше­ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс­твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо­жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обусловлена наследственно, но она прежде всего характерна для при­обретенных заболеваний печени.

Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина. К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся:1. синдром Дабин-Джонса;2. синдром Ротора. Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту­ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес­ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби­ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад­реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре­налина нарушена.Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро­ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро­ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче­ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави­ло, желчный пузырь не виден (36).По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били­рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер­вичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту­рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон­центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи­вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу­ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря спомощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенновведенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф­лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко­торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог­лощения билирубина и других органических анионов.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен­химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму­щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос­кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги­рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается, вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе. Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор­ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр­ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо­лестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция). Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч­ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышениемщелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчныхкислот, также главным образом концентрации Ig A, холестеринаи липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытиипеченочного протока не возникает желтуха, поскольку выделе­ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про­ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole­dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру­бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били­рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при скле­розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч­ных ходов.Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни­кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на­рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло­гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог­лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут­рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ­югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз­мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин­дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс­твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреж­дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо­лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным образом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди­вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха­рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри­печеночный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос­ложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболева­нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.

Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) - недостаточность печени. Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосис­темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиоло­гические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше­ниях функции печени и прициррозе печени с или без хроничес­кого портально-системного анастомоза.

Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени Острое нарушение функции печени может наступать как ос­ложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный ге­патит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикамента­ми, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жиро­вая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие ви­русных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях пе­чени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу­ется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопатии. Синдром острого поражание печени может иметь местовследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асци­том, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотече­ния - также вследствие недостаточного синтеза факторов свер­тывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расп­лавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гли­когена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаружи­ваться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обус­ловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метио­нина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи­мически острое поражение функции печени в ранней фазе харак­теризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и били­рубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени по­лужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие ге­патита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшает­ся. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электроли­тов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, измене­ния кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также аци­дозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.

линические проявления печеночной энцефалопатии. Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изме­нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени­ем сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек­сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас­топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести пече­ночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарастают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции исонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, ког­да нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.

Патогенез печеночного энцефалопатии. Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве­ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо­вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи­ваемых печенью продуктов метаболизма. К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи­ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч­ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр­ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери­ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не­достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо­зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе­риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз­действия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии. В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани­ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так­же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза­ми). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают­ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони­жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенностипри циррогзе печени также вследствие окольного течения бога­той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис­темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес­кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге­матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован­ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам­моний проникает в ткань мозга.Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю­тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю­тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе­реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево­дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд­риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь­ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге­матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло­ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес­ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты   обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда­ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино­кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн­цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече­ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати­ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото­рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси­геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа­мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот­рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад­реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает­ся печеночная энцефалопатия (26).В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво­димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс­портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова­тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеровНормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе­ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается

и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали­ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об­разом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии. Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об­разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет­ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе­ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).

Заболевания печени и кожа. Кожа при хронических заболеываниях печени показывает такие характерные изменения, как сосудистая паутина, белая пятнистость, или эритэма рук. В областях венозного оттока V.cava superior могут наб­людаться на коже, в особенности на лице, затылке, в области шей, на тыльных сторонах кистей и предплечий, так называемые S (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистые паутины. Со­судистые паутины состоят из центральной артериолы, из кото­рой радиально отходят мельчайшие ответвления сосудов. На слизистых также сосудистые паутины, как правило, не наблюда­ются. При улучшении функции печени сосудистые паутины пре­терпевают обратное развитие, при прогрессировании заболева­ния печени они возникают снова. Эти сосудистые паутины осо­бено часто наблюдаются при алкогольном циррозе печени, но они также приходящие при вирусном гепатите. Белые пятна на коже в некоторых случаях наблюдаются при гепатите. Центром этого пятна может быть начинающаяся сосу­дистая паутина. Наконец, при циррозе печени относительно часто наблюдается эритема ладоней. Причиной этих изменений кожи неизвестна, хотя они наб­людаются во взаимосвязи с имеющим место при циррозе печени синдромом гипердинамической циркуляции кровообращения, кото­рая характеризуется повышенным минутным объемом сердца, уве­личением объема крови, уменьшенным артериальным давлением и укороченным временем циркуляции. Патогенез этой гиперкинети­ческой циркуляции неизвестен; обсуждается возможность откры­тия прекапиллярных артериовенозных анастомозов при помощи таких вазоактивных веществ, как гистамин и брадикинин.

Заболевания печени и эндокринная система. Печень играет важную роль в метаболизме гормонов, пос­кольку она воспринимает гормоны посредством специфических гормональных рецепторов, метаболизирует их и активирует пос­редством сульфатирования. Повышенный уровень бета-меланоцит-стимулирующего гормо­на (бета-МСГ) ответственен за гиперпигментацию, которая наб­людается у больных с хроническими заболеваниями печени, в особенности при портальной гипертензии, хотя всеобъемлющие исследования патофизиологии этого гормона при заболеваниях печени до сих пор не выполнены. Ось "гипоталамус-гипофиз-гонады" при заболеваниях пече­ни: в области гипоталамуса находятся рецепторы половых сте­роидных гормонов, которые реагируют на изменения функций го­над, через циркулирующие андрогены и эстрогены с модуляцией рилизинг-фактора лютенизирующего гормона, который в гипофизе ответственен за связывание и освобождение гонадотропного гормона. Эти гонадотропные гормоны ответствены у мужчин за образование стероидных андрогенов (например, тестостерона) и сперматогенеза. Нормальные яички также продуцируют незначи­тельное количество эстрогенов, основная часть эстрогенов в плазме мужчины происходит из не гонадального метаболизирова­ния надпочечниковых андрогенов. Эстрогены, как и андрогены, сульфотируются в печени и глюкуронируются и выделяются с желчью и с мочей. При заболеваниях печени наблюдаются изменения в функции оси "гипоталамус-гипофиз-гонады" (87). При алкогольных повреждениях печени у мужчины наблюда­ется гипогонадизм с нарушениями спераматогенеза и понижением уровня тестостерона плазмы; в особенности понижается свободный, т.е. несвязанный с белком тестостерон, вследствие повы­шения концентрации в плазме глобулинов, которые связывают половые гормоны. В этой взаимосвязи рассматривается феминизация с обра­зованием гинекомастии, поскольку эти больные, помимо всего прочего, обнаруживают повышенный уровень эстрона и пролакти­на в плазме. Повышенный уровень эстрона в плазме, наблюдае­мый с одной стороны, при алкогольном циррозе печени, объяс­няет повышение синтеза эстрона из андростендиона. С другой стороны, после желчной секреции интестинально резорбируемый эстрон попадает в системную циркуляцию мимо печени благодаря наличию колатералей. Образуемые в надпочечниках андрогены, как, например, андростендион, также подвергается билиарной секреции и кишечной реабсорбции. После кишечной реабсорбции вследствие наличия колатералей они проходят мимо печени и периферически превращаются в эстрогены. таким путем и на ос­нове увеличения числа рецепторов эстрогенов в ткани печени может быть объяснена феминизация мужчин при алкогольном цир­розе печени. Альдостерон в качестве важнейшего минералкортикоида надпочечников при декомпенсированном заболевании печени вследствии стимуляции ангиотензином II в рамках активирова­ния ренин-ангиотензиновой системы выделяется в большом коли­честве (вторичный гиперальдостеронизм)(стр.888). Повышенная секреция альдостерона приводит к почечной задержке натрия и воды и к увеличению асцита. терапевтически для лечения асци­та продолжен антагонист альдостерона спиронолактон. Заболевания печени и почек. Отказ почек при гепатобилиарных заболеваниях может нас­тупать как вследствие первичного заболевания почек или во взаимосвязи с вредными воздействием, которое повреждает как почки, так и печень (например, инфекция при болезни Вайля, интоксикации ССl 44 0). В большинстве случаев развивается прогрессивная недостаточность почек у больных с тяжелыми заболе­ваниями печени как следствие прогрессирующей недостаточности печени, в таких случаях говорят о гепаторенальном синдроме.

  Гепаторенальный синдром  определяется как недостаточность почек, которая наступает у больных с заболеваниями печени, без других причин отказа почек, за исключением заболевания печени. Как правило, наблюдается гепаторенальный синдром у больных с циррозом печени, особенно алкогольного генеза, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени. Очень часто развитие гепаторенального синдрома у больных с циррозом печени разрушается посредаством уменьшения эффек­тивно циркулирующего объема крови в сочетании с дачей диуре­тиков, парацентезом или гастроинтестинальным кровотечением.Клинически почти все больные с гепаторенальным синдро­мом обнаруживают наличие асцита и признаки портальной гипер­тензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия с мочей. давление крови нор­мально или слегка понижено. По мере прогрессирования гепато­ренального синдрома постоянно повышаются в крови уровни мо­чевины и креатинина, натрий сыворотки обычно падает ниже 120 мМоль/л. Давление крови падает, кома углубляется, образова­ние мочи постоянно снижается, и больной умирает в печеночной коме. Гистология почек - за исключением электронноаптически случайно обнаруживаемых острых тубулярных некрозов (51) - без особенностей. В случае преобладания первичного заболева­ния печени нарушения функции почек полностью обратимы, так что гепаторенальный синдром имеет функциональную природу Патогенез гепаренального синдрома неи ясен. Обнаружива­ется значительное уменьшение кровоснабжения, в особенности коры почек, вследствие сужения почечных сосудов, причем вследствие перераспределения потока крови в почках кровос­набжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная обратная резорбция натрия остается нормальной или даже повышается. Когда благодаря повышенному проксимальной тубулярной резорбции натрия в дистальном канальце недоста­точна для обмена протонов, при этом развивается почечный ту­булярный ацидоз. В качестве причины характерного для гепаторенального синдрома снижения артериального кровоснабжения почек с фор­мулированием кортикальной ишемии рассматривается уменьшение эффективного циркулирующего объема крови вследствие заболе­вания печени (25)(стр.887). Как следствие уменьшение почечного кровоснабжения наступает повышение секреции ренина поч­ками и активация ренин-ангиотензивной системы, причем уста­новлено уменьшенное разрушение ренина и ангиотензина II по­раженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентраций ангиотензина II представляет собой важный фактор сужения почечных сосудов и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации. Наря­ду с активацией ренин-ангиотензиновой системы обсуждаются еще следующие факторы, играющие роль в уменьшении скорости гломерулярной фильтрации для патогенеза гепаторенального синдрома:

- повышение почечного симпатикотонуса;

- изменения калликреин-кининовой системы (66);

- нарушения эндогенного освобождения почечного простагландина (тромбоксан А 42 0, метаболит арахидоновой кислоты, яв­ляется действенным вазоконстриктором; его метаболит, тромбоксан В 42 0, обнаружен в моче в больших количествах у больных с гепаторенальным синдромом; простаглпндин Е 42 0 яв­ляется вазодилятатором, и его выделения с мочей было при гепаторенальном синдроме понижено [93]);

- эндотоксемия (Эндотоксины представляют собой липополиса­харидные компоненты грамотрицательных микробов, которые вызывают обратимое сужение почечных сосудов. В то время как в норме освобождающиеся при смерти микробов эндоток­сины после интестинальной резорбции и транспорта из крови воротной вены обезвреживаются в купферовских клетках пе­чени, при циррозе печени с портосистемными анастомозами эндотоксины через колатерали и системную циркуляцию попа­дают в почки, где они могут участвовать в развитии гепа­торенального синдрома [15]). Хотя представления о патогенезе гепаторенального синд­рома еще неполны, все вышеупомянутые факторы снижают кровос­набжение почек и, таким образом, принимают участие в ограни­чении скорости гломерулярной фильтрации (см.рис.34.17, ниж­няя часть). Поскольку уменьшение эффективного объема крови рассматривается как решающая причина гепаторенального синд­рома, на основе этого представления о ретрансфузии асцита через перитонеовенозный шунт было исследовано наполнение объема плазмы и терапия гепаторенального синдрома (24). диализная терапия не улучшает длительности жизни при гепаторе­нальном синдроме.