Макролидные антибиотики – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макролидного лактонного кольца.
Механизм действия макролидов
Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению
роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они
могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.
Классификации макролидов
Макролиды классифицируют по:
– По химической структуре (число атомов углерода в макролидном лактонном кольце и способ получения (табл. 1).
|
|
– По длительности действия (табл. 2).
– По поколениям макролиды подразделяются на I, II, III поколения и кетолиды (табл. 3).
Таблица 1
Классификация макролидов по химической структуре
14-членные | 15-членные | 16-членные | |
Природные | Эритромицин Олеандомицин | -- | Мидекамицин Спирамицин Джозамицин |
Полусинтетические | Рокситромицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Телитромицин | Азитромицин | Миокамицин Рокитамицин |
Таблица 2
Классификация макролидов по длительности действия
Короткого действия | Средней продолжительности | Длительного действия |
Эритромицин Олеандомицин Спирамицин Мидекамицин Рокитамицин | Кларитромицин Рокситромицин Флуритромицин Джозамицин | Азитромицин Диритромицин |
Единственным представителем III поколения является азитромицин. Он также отнесен к подгруппе азалидов, так как в лактонное кольцо введен атом азота. В связи с тем, что в последние годы наблюдается антибиотикорезистентность некоторых возбудителей к макролидам, на основе 14-членного лактонного кольца были синтезированы макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена
кетогруппа – так называемые кетолиды, которые не относят ни к одному из поколений макролидов и рассматривают отдельно.
Таблица 3
Классификация макролидов по поколениям
I поколение | II поколение | III поколение | Кетолиды |
Эритромицин Олеандомицин | Джозамицин Рокситромицин Спирамицин Мидекамицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Рокитамицин | Азитромицин | Телитромицин |
Фармакокинетика
|
|
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток!!! и создавать там высокие концентрации вещества. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании.
Степень связывания макролидов с белками плазмы крови варьирует: наибольшая степень связывания отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшая – у спирамицина (менее 20 %).
Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Почечная экскреция составляет 5–10 %. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 часа (джозамицин) до 55 ч. (азитромицин).
Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов.
14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий.
Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин – против Helicobacter pylori, спирамицин – против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют
активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.
Эритромицин
Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальмический барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ.
Рокситромицин
Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Кларитромицин
Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит – 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны большая кислотоустойчивость и
биодоступность 50–55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость.
Азитромицин
Отличия от эритромицина: активен относительно Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1–3–5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5–7 дней
|
|
после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Спирамицин
Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бета-гемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30–40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится.
Джозамицин
Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицинчувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
Фармакодинамика
Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору!