2014-02-05
846
В тесной взаимосвязи с ноцицептивной системой работает антиноцицептивная система. Ее центром считают ядра среднего мозга(околопроводящее среднее вещество), продолговатый мозг(ядра Гива), через которые по нисходящим путям импульсы передаются в задние рога спинного мозга и регулируют их активность.
Медиаторы – серотонин, норадреналин, главные пептиды(энкефалины – метионин и лейцин, β – эндорфин, динорфин, эндоморфин).
К ним существуют опиоидные рецепторы:
1. 1- ого типа – μ – рецепторы
2. 2 – ого типа – δ – рецепторы
3. 3 – его типа – κ – рецепторы
каждый из этих типов делится на подтипы: κ – 1,2,2; δ – 1, 2; μ – 1,2.
Эти рецепторы расположены в ЦНС на всех этапах проведения боли. Могут быть пре – и постсинаптическими. Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к стабилизации мембран и уменьшению выделения медиаторов боли(они расположены на аксонах нейронов). Возбуждение постсинаптических нейронов(на теле нейрона) приводит к их гиперполяризации и нарушению проведения болевого импульса за счет стабилизации мембраны.
Функционирование опиоидных рецепторов:
· полагают, что все опиоидные пептиды возбуждают свой рецептор через Gi – белок, уменьшая активность аденилатциклазы и уменьшая наработку в клетке цАМФ, что приводит к уменьшению образования ганглиозидов.
· μ и δ – рецепторы сопряжены с калиевыми каналами. При этом их возбуждение ведет к активации калиевых каналов, осуществляется выход калия и гиперполяризация.
· к – рецепторы сопряжены с кальциевыми каналами, и их возбуждение приводит к блокаде кальциевых каналов, что препятствует формированию потенциала действия.
Все опиоидные рецепторы локализованы не только на путях проведения боли, но гораздо шире.
Локализация и функции опиоидных рецепторов:
1. μ – рецепторы. Их эндогенным лигандом является эндорфин. Структуры локализации: таламус, кора, миндалины, околопроводящее серое вещество, задние рога спинного мозга.
Эффекты:
a. супраспинальная анальгезия(центральные структуры головного мозга) и спинальная анальгезия(задние рога спинного мозга)
b. эйфория
c. седативное действие
d. лекарственная зависимость
e. угнетение дыхания
f. усиление моторики кишечника
g. миоз
h. гипотермия
2. δ – рецепторы. Эндогенный медиатор – энкефалины. Локализация: кора больших полушарий, неостриатум, ствол мозга, гипоталамус, задние рога спинного мозга.
Эффекты:
· супраспинальная анальгезия и спинальная анальгезия.
· Гипотермия
· Угнетение дыхания
3. к – рецепторы. Возбуждение этих рецепторов вызывает дисфорию, психотомиметический эффект, анальгезию, миоз, спазм гладких мышц, угнетение дыхания и усиление диуреза.
Все наркотические анальгетики являются экзогенными веществами, имитирующими эффект эндогенных пептидов, оказывающих анальгезирующее действие.
Морфин – основной алкалоид мака снотворного. В молочке этого мака содержится до 10% морфина.
В опии, получаемом из молочка мака снотворного, содержится 2 группы алкалоидов:
· производные фенантрена – морфин, кодеин. Полусинтетическими являются – метилморфин, этилморфин и героин(ацетилированный морфин)
· производные изохинолина – папаверин(не обладает анальгетической активностью, только устраняет спазм гладких мышц) и наркотин(не обладает наркотическими свойствами).
Классификация по сродству к рецепторам:
· полные агонисты – возбуждают все подтипы рецепторов.
o Производные фенантрена – морфин, кодеин, метилморфин, промедол(синтетический продукт, наиболее частый заменитель морфина), фентанил, перитрамид
o Производные циклогексанола – трамадол(трамал)
· частичный агонист μ – рецепторов и антагонист к – рецепторов – бупренорфин
· агонисты – антагонисты(агонисты к и антагонисты μ) - пентазоцин, буторфанол, напбуфен(все три используют в качестве анальгетиков), налорфин(раньше использовался при отравлениях как антагонист μ - рецепторов)
· полные антагонисты – налоксон(действует коротко 2 – 3 часа, эффект наступает через минуту после введения внутривенно или внутримышечно), налтрексон(можно использовать внутрь, действует 36 часов и более, но в основном используется для лечения опиоидных наркоманий)
морфин – агонист всех подтипов рецепторов(μ>κ=δ). Действует 3 – 4 часа. Эффекты морфина:
1. обезболивающее действие складывается из угнетения проведения боли в центральной части афферентного пути, потенцирует эффект местных анальгетиков, а также изменяет эмоциональные оценки боли и реакции на боль.
Механизм:
a. прямое возбуждение опиатных пре – и постсинаптических рецепторов в задних рогах спинного мозга
b. ро
результатом 1 и 2 компонентов является увеличение порога болевой чувствительности
· возбуждение μ и κ – рецепторов таламуса ведет к нарушению суммации болевых импульсов. А значит в малых дозах морфин лучше устраняет тупую, ноющую боль(где необходим процесс суммации), нежели острую регулярную. В больших дозах подавляет любую боль. Увеличивает порог болевой чувствительности.
· Устраняет вегетативные реакции(при воздействии на таламус)
· Эйфория, успокаивающее действие
2. прочие эффекты морфина
| Угнетающее действие | Стимулирующее действие |
| Анальгезия | Эйфория(за счет воздействия на μ - рецепторы) |
| Седативное | Центр глазодвигательного нерва: миоз – это центральный эффект |
| Угнетение дыхания | Стимуляция центров блуждающего нерва – брадикардия |
| Угнетение дыхательного центра(снижение его чувствительности к оксиду углерода) | Гипоталамические центры – увеличение секреции пролактина, увеличение секреции антидиуретического гормона |
| Кашлевой центр(применяется при сухом кашле) | Триггерная хона рвотного центра |
| Угнетение рвотного центра | |
| Центр терморегуляции(гипотермия) | |
| Снижение продукции гонадотропных гормонов |
3. периферические эффекты
· угнетение перистальтики
· снижение секреции желез желудка
· увеличение тонуса сфинктеров
· увеличение тонуса гладких мышц(бронхи)
морфин и этилморфин являются либераторами гистамина.
Все эти периферические эффекты дают в итоге обстипацию – запор. Эти эффекты можно отнести к побочным.
ПРОМЕДОЛ.
По анальгетической активности уступает морфину в 3 – 4 раза. Используют парентерально и внутрь. Реже вызывает тошноту, рвоту, реже угнетает дыхательный центр, снижает тонус мочеточников(используют при почечной колике), снижают тонус бронхов, все остальные гладкомышечные органы – спазм. Способствует раскрытию шейки матки(можно использовать для обезболивания родов).
ФЕНТАНИЛ.
В 100 – 300 раз сильнее морфина. Действует кратковременно – 20 - 30 минут, применяют внутривенно. Способен повышать тонус скелетных мышц(деревянная грудная клетка), сильнее морфина угнетает дыхательный центр, часто вызывает брадикардию(устраняется атропином). Часто используют для нейролептальгезии(совместное применение фентанила и коротко и сильно действующего нейролептика дроперидола).
Дроперидол + фентанил = таламонал
Таламонал используют при операциях на мозге(не выключается сознание).
БУПРЕНОРФИН.
Оказывает более выраженное действие, чем морфин в 20 – 60 раз, так как он медленно диссоциирует через связи с рецепторами и действует длительно, меньше действуя на ЖКТ. Не повышает давление в желчном пузыре, обладает меньшим наркогенным потенциалом, вследствие чего легче протекает абстиненция. Используют сублингвально или парентерально.
ПЕНТАЗАЦИН.
В 2 – 3 раза слабее морфина, хорошо переносится, но может быть тошнота, рвота, угнетение дыхания. Не вызывает эйфории(не действует на мю - рецепторы), при внутривенном введении повышает давление, вызывает тахикардию, то есть усиливает высвобождение норадреналина периферическими симпатическими нервными волокнами. Может спровоцировать абстинентный синдром(так как антагонист мю - рецепторов)
БУТОРФАНОЛ.
В 5 раз сильнее морфина, но имеет более низкий наркогенный потенциал. Используется у онкогенных больных, при почечных коликах.
НАПОКСАН.
Устраняет все эффекты морфина. Применяется только при отравлении(конкурентный антагонист). Может быть абстинентный синдром(преципитированный, то есть вызванный) у морфиниста. Действует 2 – 4 часа, используют парентерально.
НАПРИКСОН.
В 2 раза активнее налоксана. Действует 24 – 48 часов, применяют энтерально. Чаще для лечения наркомании, чем как средство скорой помощи при отравлениях.
