Лекция № 15. Противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства.

ЭПИЛЕПСИЯ – грубое заболевание мозга различной этиологии, характеризующееся повторными припадками в результате чрезмерных разрядов нейронов и сопровождающееся различной клинической симптоматикой. По распространенности занимает второе место среди неврологических заболеваний. Страдают эпилепсией от 0,5 до 1 % взрослого населения, дети чаще.

«эпилепсия» - схватывание. Ранее считалось, что это внешние причины. Но на самом деле внешние факторы являются лишь пусковыми. Известно, что у людей в результате инфекционных заболеваний мозга, инсультов, родовых травм формируется эпилептогенный очаг. Установлено, что достаточно 7 – 10 нейронов с измененной активностью(пейсмейкеры) для формирования этого очага. Эти нейроны видоизменены и потенциал действия формируется не только входом натрия, но и в основном кальция, что ведет к залповой активности и при наличии повышенной судорожной готовности мозга может возникнуть приступ. Внешний фактор, который приводит к формированию очага в ЦНС, и внутренний фактор – повышенная судорожная активность. ПСТ определяется постоянством тормозных систем в ЦНС, которое генетически детерминировано. Выделяют структуры, препятствующие распространению активности из очага на здоровые зоны. Это структуры с хорошо развитым внутрицентральным торможением – мозжечок, ретикулярная формация моста, хвостатое ядро, латеральное ядро таламуса. Структуры, легко вовлекаемые в судорожную активность: лимбическая система(особенно гиппокамп, который имеет самый низкий судорожный порог), ретикулярная формация среднего мозга, медиальные ядра таламуса.

Виды судорожных и бессудорожных припадков:

1. генерализованные приступы. Могут быть судорожными и бессудорожными, но всегда протекают с потерей сознания.

a. Судорожные припадки генерализованные

А) большой судорожный припадок Grandmal, тоникоклонический. Стадии – аура – может быть двигательной, обонятельной, характеризуется необычными ощущениями, далее сознание утрачивается

Б) тонические судороги, утрата сознания, больной вытягивается. Длится до 40 секунд.

В) клонические судороги – поочередное сокращение и расслабление мышц

Г) эпилептическая кома, которая переходит в сон, после пробуждения ретроградная амнезия. Если такие припадки следуют один за другим или очень длительный припадок, то это эпилептический статус, необходимо немедленное введение бенздиазепама. В других случаях не приводят медикаментозного лечения.

1. Бессудорожные формы генерализованных припадков

А) абсанс – petit mal – утрата сознания на несколько секунд, наиболее просты по картине. Чаще возникают в детском возрасте с очень большой частотой, иногда до 100 в сутки, на электроэнцефалограмме медленные волны.

Б) психомоторные эквиваленты – нарушение сознания и автоматизма действий, немотивированные и неосознанные поступки(несколько минут, часов). Когда человек приходит в себя наблюдается амнезия, трудно поддаются лечению.

2. миоклонус эпилепсия. Кратковременные судорожные подергивания отдельных групп мышц, очень часто сочетаются с большими судорожными припадками. Носит семейно – наследственный характер и характеризуется резким снижением интеллекта. Эпилептоидный тип – навязчивый, сутяжный.

3. парциальные(простые), фокальные судороги. Не утрачивается сознание, но на высоте приступа они могут переходить в генерализованные.

Классификация противоэпилептических препаратов по химической структуре:

1. производные барбитуровой кислоты – фенобарбитал, бензонал

2. производные гидантоина – дифенин

3. производные пиримидина – гексамидин

4. производные оксазолидиндиона – триметим(почти не применяется)

5. производные сукцинимида – этосукцимид(применяют в основном с триметином)

6. производное бензодиазепина – клоназепам, сибазон(применяют для купирования статуса и лечения миоклонус эпилепсии)

7. производные дибензазепина – карбамазепин(тегретол)

8. производные вальпроевой кислоты – вальпроат натрия и другие соли(ацедипрол)

9. агонисты ГАМК – габапентин, вигабатрин

10. антагонисты ВАК – ламектал(ламотриджин)

классификация по механизму действия:

1. средства, которые вызывают модификацию ионных токов

· влияют на натриевые каналы – дифенин, карбамазепин, окскарбазепин, гексамидин, ацедипрол(вальпроат)

все эти препараты обладают способностью пролонгировать состояние инактивации натриевых каналов. Не влияют на открытые и закрытые каналы. В эксперименте эти препараты эффективны на модели максимального электрошока, следовательно, они эффективны в клинике при большом судорожном припадке.

Каждый из препаратов обладает дополнительными свойствами:

1. дифенин способен облегчать выход натрия за счет активации К – Nа – АТФ – азы, что затрудняет образование потенциала действия

2. вальпроаты, карбамазепин, дифенин обладают способностью снижать поступление кальция по кальциевым каналам, что важно для клеток эпилептогенного очага

3. дифенин обладает способностью блокировать один из подтипов рецепторов для возбуждающих аминокислот. Влияние дифенина на ионные каналы позволяет использовать его как противоаритмическое действие

побочные эффекты:

1. не обладает ярко выраженным седативным действием на ЦНС

2. индуктор ферментов печени

3. нистагм

4. диплопия

5. головокружение, атаксия

6. гиперплазия десен

карбамазепин имеет стереохимическое сходство с дифенином. Особенность: обладает психотропной активностью, антидепрессивный компонент, противотревожный, антиманиакальный, антипсихотический компоненты.

Обладают способностью влиять на пресинаптические натриевые каналы, при этом наблюдается уменьшение выделения возбуждающих аминокислот и на постсинаптических мембранах натриевых каналов, препятствуя формированию потенциала действия. Он является эталонным средством при невралгии тройничного нерва. Механизм обезболивающего действия при этом обусловлен ограничением распространения высокочастотных импульсов по аксону и нарушением передачи в ядре тройничного нерва.

a. Средства, влияющие на кальциевые каналы – этосукцимид, вальпроаты. Используются при абсансах.

Их эффект реализуется на кальциевые каналы таламуса Т типа. Блокируя их, препараты нарушают циркуляцию импульсов по таламокортикальному пути. В этих нейронах локализуются водители ритма, ответственные за возникновение абсансов. Блокируя вход кальция, эти препараты угнетают активность самого очага, тогда как большинство других противоэпилептических средств влияет на распространение патологических импульсов.

Этосукцимид активирует фермент глутаматдекарбоксилазу, способствует утилизации, разрушению глутамата. В эксперименте он эффективен при судорогах, вызванных коразолоном. В клинических условиях этот препарат эффективен при абсансах. Применение этосукцимида может снизить порог возникновения больших судорожных припадков, поэтому вместе с ним назначают средства, которые эффективны при большом судорожном припадке.

Эффекты:

o Угнетает кроветворение

o Слабость

o Утомляемость

o Головокружение

o Диспепсические расстройства

o Неблагоприятное влияние на почки

2. средства, влияющие на ГАМК – ергическую систему ЦНС

b. производное барбитуровой кислоты – фенобарбитал. Эталонный препарат. Они блокируют эффекты, опосредованные ВАК – особенно на АМПА – рецепторы. В концентрациях больших, чем терапевтические блокируют вход натрия и кальция по своим каналам(кальций через свои каналы L и М типов).

c. Производные бензодиазепина – клоназепам, сибазон, лоразепам. Клоназепам наиболее эффективен при абсансах и миоклонусах эпилепсии. Оказывает седативное действие, снижает страх, тревогу, снимает психическое напряжение.

Сибазоном купируют эпилептический статус.

Ø Производные вальпроевой кислоты. Механизм действия – множественный спектр действия. Основной механизм – это повышение ГАМК – ергической передачи, которая заключается во влиянии на обмен. Препараты способны блокировать ГАМК – трансаминазу, активировать глутаматдекарбоксилазу(обеспечивает синтез ГАМК из глутамата), что приводит к увеличению уровня ГАМК. Оказывают влияние на проницаемость ионов калия, то есть калий легче покидает клетку, что ведет к гиперполяризации. Способны воздействовать на натриевые каналы.

Вигабатрин – это необратимый ингибитор ГАМК – трансаминазы, что приводит к увеличению уровня ГАМК. Применяют при парциальных судорогах.

Габапентин – аналог ГАМК. В нем ГАМК связана ковалентной связью с липофильным циклогексановым кольцом. Это непрямой ГАМК – миметик, то есть усиливает высвобождение ГАМК. Эффективен при парциальных судорогах, психомоторных эквивалентах. Обладает обезболивающим эффектом и некоторым противотревожным(анксиолитическим).

Общий недостаток всей группы – седативный эффект.

3. средства, устраняющие избыточное воздействие ВАК.

Ламотриджин – это производное фениатриазина. Первоначально был синтезирован как антифолатное средство. Главное действие – это влияние на пресинаптические натриевые каналы, уменьшается вход натрия, снижается выброс глутамата, который через свои рецепторы АМРА уменьшает влияние на вход кальция и натрия в нейроны и уменьшает распределение эпилептогенной активности на здоровые органы. Влияет на малые припадки, обладает нейропротекторным действием.

Классификация по клиническому применению:

1. генерализованный судорожный припадок – карбамазепин, фенобарбитал, дифенин, гексамидин, вальпроаты, ламотриджин

2. психомоторные эквиваленты – габапентин, клоназепам, карбамазепин, фенобарбитал, дифенин, гексамидин, вальпроаты, ламотриджин

3. парциальные судороги – вигабатрин, габапентин, клоназепам, карбамазепин, дифенин, фенобарбитал, гексамидин, вальпроаты, ламотриджин

4. абсансы – этосукцимид, вальпроаты, клоназепам, ламотриджин

5. миоклонус эпилепсия – ацедипрол, клоназепам, сибазон

6. эпилептический статус – бензодиазепины(для купирования), сибазон,, клоназепам, лоразепам, для внутривенного введения соли натрия(фенобарбитал натрия и дифенин натрия)

7. препараты широкого спектра действия(для всего кроме большого припадка) – вальпроаты, клоназепам

побочные эффекты:

1. седативный, снотворный, депрессогенный, привыкание – характерны почти для всех препаратов, усиливающих эффекты ГАМК

2. ухудшение миестических функций(обучаемость, память, внимание) – характерно для большинства. Для некоторых возможно развитие психотических эффектов при длительном применении

3. нейротоксичность – диплопия, нистагм, головокружение, атаксия – характерно для дифенина, фенобарбитала, карбамазепина, клоназепама

4. привыкание(метаболическая толерантность) – инактивация витаминов Д и К. характерно для средств – индукторов ферментов печени – это фенобарбитал, дифенин, бензодиазепины, гексамидин

5. осложнения со стороны крови: лейкопения, апластическая анемия, тромбоцитопения. Вызывают этосукцимид, вальпроаты, карбамазепин, дифенин. Может развиваться макроцитарная анемия при применении средств с антифолатной активностью – фенобарбитал, дифенин, иксамедин, ламотриджин.

Специфический побочный эффект дифенина – гиперплазия десен. Профилактика – гигиена и употребление витамина С и глюконата кальция.

Анальгетики.

Это средства, которые обладают способностью избирательно подавлять чувство боли при резорбтивном применении, не выключая сознание.

По механизму действия делятся на:

1. центрального действия(наркотические). Вызывают лекарственную зависимость.

2. анальгетики периферического действия(нестероидные противовоспалительные средства - НПВС)

наркотические анальгетики

устраняют формирование болевого шока.

Пути проведения боли:

· боль воспринимается и распространяется благодаря ноци – рецепторам(ноцицептивная система). Начинается с рецепторов, воспринимающих воздействие сильных и сверхсильных раздражителей. Далее этот импульс по афферентным волокнам поступает в задние рога спинного мозга, где происходит переключение с первого болевого нейрона на второй. Дальше возбуждение идет по:

o восходящим афферентным трактам к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, базальным ганглиям, лимбической системе, коре больших полушарий. Совместное возбуждение этих структур ведет к восприятию боли с соответствующими эмоциями и негативными реакциями.

o Передача возбуждения на мотонейроны спинного мозга - реакция отдергивания

o Передача импульсов на нейроны боковых рогов, в результате чего активируется симпатическая нервная система. Идет повышение артериального давления, тахикардия, мидриаз.

Вся ноцицептивная система делится на специфическую и неспецифическую.

Специфическая включает в себя специфические рецепторы, задние рога спинного мозга, специфические ядра таламуса(идет суммация болевого импульса), заднюю центральную извилину – это малонейронный быстрый путь и возбуждение не сопровождается эмоциями и отвечает на вопрос «где болит?»

Неспецифическая система. Любые рецепторы, задние рога спинного мозга, ретикулярная формация среднего мозга, гипоталамус, все отделы коры – это многонейронный путь, сопровождается эмоциями и отвечает на вопрос «как болит?»