Противовирусные средства

Противолепрозные средства.

Основными специфическими лекарственными средствами являются сульфонамы, по спектру действия имеет сходство с противотуберкулезными препаратами (изониазид). Они применяются в сочетании с другими лекарственными средствами (новые антибиотики, синтетические химиотерапевические препараты, иммуностимуляторы, гормоны и др.). К специфическим противолепрозным средствам относятся: диафенилсульфон, солюсульфон, диуцифон и др.

Противовирусные средства – это гр.ЛС, бладающие способностью препятствовать развитию вирусной инфекции в макроорганизме.

Классификация по строению активного вещества:

I. Синтетического происхождения:

1. Аналоги пуринов и пиримидинов – ацикловир, ганцикловир, рибавирин, видарабин, идоксуридин.

2. Дидезоксинуклеотиды – зидовудин, дидзоксицитизин, дидезоксиинозин.

3. Адамантанамины – амантадин, ремантадин, мадинтан, тромантадин.

4. Фосфоноформиаты – фоскарнет, фосфорноуксусная кислота.

5. Производ-е тиосемикарбазона – метисазон

6. Пентады – санквинавир

7. Производ-е оксолиниевой к-ты – оксолиниевая мазь.

II. Биогенного происхождения:

1. Иммуноглобулины - иммуноглобулин, интраглобин, гамимун, пентаглобин, сандоглобулин, гистаглобулин, цитотект.

2. Интерфероны:

- a- (лейкоцитарный): - рекомбинантный – интрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон; - синтетический – полудан;

- b- (фибробластный): - рекомбинанный - ребиф, фрон; - синтетическкий – бетаферон;

- g- (Т-лейкоцитарный).

3. Антибиотики – пуромицин, рифампицин

Разные противовирусные средства исходя из источников получения, химической структуры и механизма действия можно условно разделить на следующие группы:

Классификация по механизму действия:

1. Угнетающие процесс высвобождения вирусного генома (депроеинизация):

- синтетические – гр.адамантанов – мидантан, ремантадин, тромантадин.

2. Угнетающие абсорбцию вируса на слетку и его проникновение в клетку:

- биогенные – глобулины – иммуноглобулин, интраглобин, пентаглобин, сандоглобулин, гистаглобулин, цитотект;

- инерфероны - a- (лейкоцитарный), b- (фибробластный), g- (Т-лейкоцитарный).

3. Угнетающие синтез «ранних» вирусных белков-ферментов:

- синтетические – гр.аминокислот – гуанидин;

- гр.фосфорноуксус.к-ты – фоскарнет натрия.

4. Угнетающие синтез «поздних» вирусных белков-ферментов:

- синтетические – гр.пентад – санквинавир.

5. Угнетающие синтез нуклеиновых кислот:

- синтетические – гр.нуклеозидов – азидотимидин, ацикловир, аденозина арабинозид, идоксуридин, ганцикловир, рибавирин, эпервудин.

6. Угнетающие сборку вириона:

- синтетические – гр.тиосемикарбизона – метисазон;

- гр.оксилиниевой к-ты – оксолиновая мазь.

Классификация по избирательности действия:

На ДНК-содержащие вирусы:

1. Herpes simplex et zoster (кожа, слизистые, энцефалит, кератит) – ацикловир (виролекс, зовиракс, медовир), валацикловир (валтрекс), аденозина арабинозид (видарабин, вира-А), фоскарнет натрия (триаптен).

2. Цитомегаловирусы (ретинит, колит, пневмония) – ганцикловир (цимевен), фоскарнет натрия.

3. Поксивирусы (ветряная оспа, опоясывающий лишай) – метисазон, аденозина арабинозид.

4. Вирус гепатита В - a-интерферон (нитрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон), b-интерферон (ребиф, фрон), g-интерферон, профилактическая вакцина гепатита В (Энджерикс).

5. Вирус гепатиа С - a-интерферон (нитрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон).

6. Вирус бешенства, вирус полиомиелита – иммуноглобулины (g-глобулин, гамимун, сандимун).

РНК-содержащие вирусы:

1. Ретровирусы (ВИЧ-инфекция) - азидотимидин (зидовудин, ретровир), диданозин (видекс), зальцитабин (хивид), санквинавир (инвираза).

2. Ортомиксовирусы (грипп) – грипп А – адамантаны; грипп В – производные индолкарбоновой кислоты (арбидол).

3. Вирус краснухи - адамантаны

4. Парамиксовирусы (респираторно-синцитиальный вирус, вирус лихорадки Ласса – ОРВИ, бронхит, пневмония) – рибавирин (рибамизил, виразол).

Механизм действия:

Аналоги пуринов и пиримидинов – тормозят репликацию вируса, угнетая ДНК-полимеразу Þ прекращается синтез ДНК вируса;

Дидезоксинуклеотиды – угнетают обратную транскриптазу Þ прекращается синтез ДНК Þ прекращается репликация вируса;

Адамантанамины – повышают рН эндосом Þ снижается ацидификация в вакуолях Þ блокируется слияние вирусной оболочки с мембраной эндосом клеток хозяина Þ снижается абсорбция и проникновение вируса Þпрерывается передача вирусного генетического материала в цитоплазму клеток хозяина;

Фосфоноформиаты – ингибируют фосфорилирование пуринов Þ угнетается активность ДНК-полимеразы Þ дефектуется синтез ДНК вируса;

Производ-е тиосемикарбазона – угнетают синтез «поздних» белков оболочки вирусных частиц;

Иммуноглобулины – содержат антитела к поверхностным антигенам вируса Þ препятствуют входу вируса в клетку хозяина;

Интерфероны – индуцируют рибосомальные ферменты клеток хозяина:

- протеинкиназу Þ наруш-ся начальный этап построения пептидной цепи вируса;

- олигоизоаденилатсинтетазу Þ активируется РНК-аза Þ деградируется вирусная и-РНК;

- фосфодиэстеразу Þ разрушает конечные нуклеотиды т-РНК Þ нарушается элонгация пептида

ß

тормозится продукция вируса.

Антибиотики – нарушают сборку покрытых оболочкой «зрелых» вирусных частиц на стадии формирования оболочки.

Побочные эффекты:

Аналоги пуринов и пиримидинов – аллергич.контактный дерматит, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, судороги, нарущение функции почек.

Дидезоксинуклеотиды – лейкоз с анемией, гранулоцитопения, тромбоцитопения, нар-е функции печени, диарея, лих-ка.

Адамантанамины – нарушение речи, атаксия, гипертензия, психоз, бессоница, головокружение.

Иммуноглобулины – аллергические реакции.

Интерфероны – лих-ка, миалгия, анемия, диспепсия, сердечно-сосудистые нарушения.

Антибиотики - окрашивает мочу, пот, слезы, контактные линзы в оранжевый цвет, нарушение реакции образования антител, протеинурия Бен-Джонса, «гриппоподобный» синдром.

Противопоказания:

Аналоги пуринов и пиримидинов – заб-я крови и печени, эпилепсия;

Дидезоксинуклеотиды - заб-я крови и печени.

Адамантанамины – ГБ, психопатология.

Иммуноглобулины – идиосинкразия

Интерфероны – заб-я ССС, ЯБЖ и ДПК, заб-я крови.

Противовирусные препараты наиболее эффективны в период репликации вирусов. Т.о., чем раньше начато лечение, тем удовлетворительнее её результаты. Существенное затруднение состоит в том, что мультипликация вируса в значительной степени происходит до развития симптоматики заболевания. Кроме первичных инфекций, вирусные заболевания часто связаны с реактивацией латентных вирусных частиц. И в том, и в другом случае у больного с недостатком иммунной системы заболевание протекает особенно тяжело.

Т.к. вирусы паразитируют внутри клетки и участвуют в метаболизме клеток организма хозяина, вызываемые ими заболевания представляют для химиотерапии более сложную проблему, чем бактериальные инфекции. Тем не менее, обнаружены различия в метаболизме, происходящем в организме человека под действием противовирусных препаратов. Рассмотрим те препараты, эффективность которых уже доказана:

Ацикловир – при попадании в организм превращается в активную форму – ацикловира трифосфат нуклеозид – который ингибирует синтез ДНК. Ответственный за этот процесс фермент тиминкиназа присутствует как в вирусных, так и в клетках человека, но вирусная форма фермента связывается с ацикловиром более активно и образует трифосфат в 1млн.раз быстрее, чем с аналогичным ферментом клеток хозяина. В результате этого, можно сделать вывод, что у ацикловира более выражена противовирусная активность и относительно низкая токсичность. Ацикловир плохо растворяется и только 20% от его общего кол-ва абсорбируется в кишечнике. Препарат отличается широким распределением в организме, хотя его концентрация в спиномозговой жидкости примерно в 2 раза меньше, чем в плазме, а в ткани головного мозга – она еще меньше. Эти различия играют роль при лечении вирусного энцефалита. Препарат выводится с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его t1\2 = 3 часа.

Аденозина арабинозид – плохо растворяется, в виде раствора вводится в\в в течение 12 часов. В организме он преобразуется в арабинозид гипоксантина, который более растворим, но противовирусный эффект его меньше, чем у аденозина арабинозида. Распределяется преимущественно в тканях; концентрация его в спиномозговой жидкости и в плазме крови почти одинаковы. Его t_1\2 = 3,5 часа. Примерно 1\2 дневной дозы аденозина арабинозида выделяется в течение 24 часов с мочой в виде арабинозингипоксанина.

Идоксуридин – аналог тимидина, который, встраиваясь в ДНК вируса его заменяет, предотвращая процесс мультипликации, при этом препарат не избирателен – он действует как на клетки инфицированные вирусом, так и на окружающие клетки, особенно если вирусная инфекция локализована в косном мозге, печени и почках. Его токсичность препятствует системному применению, но он эффективен при местном использовании. При назначении идоксуридина местно может появиться покраснение кожи с везикулезными высыпаниями, которые можно принять за очаги вирусной инфекции, на самом деле, это местнораздражающая реакция, вызванная высвобождением гистамина под действием удоксуридина.