Лекция №21 прочие фармакологические эффекты сердечных гликозидов

Механизм отрицательного хронотропного действия(диастолического).

Проявляется замедлением ритма сердечных сокращений(брадикардия).

Механизм состоит из нескольких пунктов:

§ за счет усиления вагусных влияний на сердце, в результате рефлекторных воздействий с каротидных клубочков, дуги аорты(прессорецепторы) и активации кардио – кардиальных рефлексов, возросших под влиянием сердечных гликозидов ударной волной.

§ рефлекс Бейнбриджа у больных сердечной недостаточностью в результате снижения работы сердца, застоя крови в венозной системе, увеличения центрального венозного давления активируются прессорецепторы устья полых вен(= симпатический рефлекс). А сердечные гликозиды увеличивают систолу, снижают центральное венозное давление и ослабляют рефлекс Бейнбриджа.

§ Сердечные гликозиды в дозах, близких к токсическим, способны усиливать выделение ацетилхолина в пресинаптических волокнах сердца

§ В зависимости от липофильности сердечные гликозиды усиливают тонус центра блуждающего нерва(чем больше липофильность, тем лучше проникают в ЦНС). По степени убывания липофильности: дигитоксин, дигоксим, целанид, коргликон, строфантин.

§ Вносит свой вклад укорочение систолы. На ЭКГ этот эффект проявляется удлинением интервала РР.

Отрицательный дромотропный (при передозировке) – замедление проводимости. Будет максимальным у липотропных, так как это результат вагусных влияний. Кроме того, сердечные гликозиды обладают прямым угнетающим действием на проводящую систему сердца, особенно в атриовентрикулярном узле в силу его анатомического строения, что при отравлении может привести к атриовентрикулярной блокаде. На ЭКГ видно увеличение интервала PQ. Этот эффект может быть полезен в случае аритмий(предсердные тахиаритмии, тахисистолическая форма мерцательной аритмии). Так как, замедляя проводимость, сердечные гликозиды препятствуют прохождению импульсов из предсердий в желудочки, пропуская только самые мощные.

Положительное батмотропное( при передозировке ) – усиление возбудимости. Под действием сердечных гликозидов уменьшается уровень калия в клетке, но увеличивается уровень кальция, что приводит к усилению способности реагировать на импульсы.

Эти последние два эффекта приводят к развязыванию автоматизма, а, следовательно к аритмиям.

Прочие фармакологические эффекты сердечных гликозидов:

1.действие на сердце увеличивает МОК

2.разгрузка венозной части большого круга кровообращения, снижение центрального венозного давления

3.усиление диуреза, так как в почках усиливается кровоток(работа сердца увеличивается), это приводит к усилению процесса фильтрации совместно с ослаблением гипоксии, что усиливает наработку ренина, который усиливает образование из ангиотензина1 ангиотензина2. Ангиотензин2 имеет рецепторы в коре надпочечников, их возбуждение приводит к выделению альдостерона, что приводит к задержке натрия и воды. Таков механизм образования гиперальдостеронизма при сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды, усиливая работу сердца, устраняют гиперальдостеронизм, вызванный сердечной недостаточностью. Имеется противоотечный эффект – устраняются только отеки сердечного происхождения. Полагают, что сердечные гликозиды блокируют K – Na – АТФазу почек, что приводит к усилению выделения жидкости.

4.уменьшение ОЦК(вытекает из предыдущего).

5.уменьшение одышки за счет разгрузки микроциркуляторного кровообращения(за счет усиления работы сердца, увеличения содержания в крови кислорода и снижения углекислого газа), так как одышка была компенсаторной

6.нормализация тонуса периферических сосудов, снижение артериального давления(если оно было повышено вследствие гипоксической стимуляции сосудодвигательного и дыхательного центра).

Взаимодействие сердечных гликозидов с ионами и другими лекарственными средствами.

§ Ионы калия: угнетает связывание сердечных гликозидов с К – Na – АТФазой, что приводит к гиперкалиемии, которая ослабляет ингибирование сердечными гликозидами этого фермента, что используется при отравлении. Ионы калия необходимы сердцу не только при отравлениях, но и в терапевтическую фазу, обеспечивая поляризацию мембраны. Калий – синергист сердечных гликозидов в терапевтических дозах и антагонист в токсических.

§ Ионы кальция: сердечные гликозиды реализуют свой эффект за счет увеличения концентрации свободного кальция. Кальций – синергист сердечных гликозидов: его при отравлениях необходимо устранять. Очень осторожно комбинировать с препаратами, повышающими уровень кальция.

§ Ионы магния: антагонисты кальция по влиянию на сердце, но имеется недостаток – гипомагниемия – фактор риска в развитии аритмий, то есть его нужно поставлять.

§ Лекарственные средства.

i. лекарственные препараты – синергисты сердечных гликозидов, используемые при лечении гликозидами:

1. препараты калия и магния(аспаркам, панангин – калий, магний + аспарагиновая кислота)

2. витамины В1, В12, В6, Е

3. нестероидные анаболизанты(оротат калия, рибоксин, карнитин). Усиливают метаболические и синтетические процессы в сердце

4. ингибиторы АСЕ – для лечения сердечной недостаточности

5. калийсберегающие диуретики

ii. синергисты, усиливающие токсичность сердечных

гликозидов:

§ диуретики тиазидового ряда, так как они вызывают гипокалиемию и гипомагниемию, задерживая кальций

§ агонисты β – адренорецепторов, так как они повышают возбудимость сердца

§ хинидин – противоаритмическое средство, способно вытеснять дигоксим из связи с белками и уменьшать почечный клиренс дигоксима(выделение). Несколько дней совместного применения увеличивает уровень дигоксима в крови в 2 раза.

§ Кортикостероиды – вызывают гипокалиемию

Фармакокинетика.

Ряд препаратов, связываясь с белками плазмы, вытесняет сердечные гликозиды из связи с альбуминами:

§ Сульфаниламиды

§ НПВС

§ Гепарин

§ Непрямые антикоагулянты

§ М – блокаторы(замедляют перистальтику, усиливают реабсорбцию сердечных гликозидов, что особо важно при принятии дигитоксина или дигоксима внутрь)

3. еще на токсичность сердечных гликозидов влияет состояние

организма(состояние печени, особенно для дигитоксина; состояние почек – важно для дигоксима, так как выводится в неизменном виде).

Антагонисты сердечных гликозидов.

§ применяемые при отравлениях

§ средства, уменьшающие эффект при совместном применении

§ слабительные и метоклопромид(усиливают перистальтику, уменьшают всасывание – важно для дигитоксина)

§ антацидные средства – активированный уголь, холестирамид – образуют комплексы с сердечными гликозидами, нарушая всасывание

§ индукторы биотрансформации – фенобарбитал, антибиотики(рифампицин), транквилизаторы. Актуально для дигитоксина.

Острое отравление сердечными гликозидами.

Первыми проявляются симптомы со стороны ЖКТ:

qтошнота, рвота, усиление выброса дофамина(Д2 – рецепторы триггерной зоны)

qпотеря аппетита

qнарушение цветоощущения: макропсия, микропсия. Причины – блокада Na – К – АТФазы в ЦНС, нарушение кругооборота дофамина, норадреналина, ацетилхолина.

Затем следуют симптомы со стороны сердца в две фазы:

§ переходная(утрированная терапевтическая) – МОК еще не падает, хотя сильно выражена брадикардия за счет рефлекторного влияния на vagus. МОК сохраняется, так как усилен ударный объем. В эту фазу трудно определить достаточно ли сердечного гликозида, либо это уже передозировка. Критерием является ТО, что при недостатке – тахикардия, при передозировке – брадикардия.

§ собственно токсическая: полное расстройство работы сердца, еще большее уменьшение ЧСС(прямое и рефлекторное возбуждение вагуса), нарушение атриовентрикулярной проводимости, снижение ударного объема в результате глубокого нарушения электролитного баланса - блокада Na – К – АТФазы на 60% и больше приводит к дефициту калия в кардиомиоцитах, а это вызывает:

i. ацидоз

ii. нарушение работы митохондрий, синтеза АТФ, что приводит к нарушению работы Mg – зависимой – Са – АТФазы(которая во время диастолы участвует в удалении свободного кальция – экструзии и секвестрации). В результате диастола неполная(много свободного кальция остается в клетке), нарушается кровоснабжение сердца, аэробные процессы. Этому же способствует задержка крови в полостях.

iii. Дефицит калия в клетке – уменьшается степень поляризации кардиомиоцитов, что приводит к ослаблению систолы во время возбуждения

iv. Остановка сердца в фазу систолы.

Артериальное давление в токсическую фазу повышено, так как в больших дозах сердечные гликозиды вызывают повышение тонуса сосудов(высвобождение кальция в гладких миоцитах).

Отравлению подвергается каждый четвертый.

Меры помощи.

qпромывание желудка с активированным углем, вазелиновое масло – неспецифические меры

qвосстановление электролитного баланса:

§ восстановление дефицита калия и магния(аспаркам, панангин)

§ поляризующая смесь – соли калия + глюкоза + аскорбинка + инсулин. Инсулин способствует проникновению сопряженно с глюкозой калия. В тяжелых случаях – KCl – внутривенно под контролем ЭКГ

§ устранение избытка кальция – используют комплексоны – ЭДТА, цитрат натрия(физиологические неконкурентные антагонисты)

qхимические антагонисты сердечных гликозидов(сами связываются с сердечными гликозидами) – унитиол(донор тиоловых групп), а Na – К – АТФаза тоже содержит SH – группы.

qпротивоаритмические – дифенин. Подавляет очаг возбуждения в сердце; эффективен в условиях гипокалиемии или гипокалигистий; не уменьшает систолу; не нарушает проводимость; обладает центральным эффектом, устраняет избыточный центральный симпатический тонус, так как сердечные гликозиды усиливают выделение норадреналина.

qлидокаин – внутривенно. Не уменьшает систолу, не нарушает проводимость.

Для устранения атриовентрикулярного блока используют атропин(устраняет избыточный тонус надпочечников). Для усиления возбудимости и проводимости используют анаприлин(бета - блокатор).