Особенности регуляции синтеза белка у эукариот

Механизмы регуляции биосинтеза белков у эукариот более разнообразны и осуществляются на разных уровнях. Так, стойкую репрессию генов вызывает компактная упаковка хроматина, включая взаимодействие с гистонами, образование нуклеосом и хроматиновых фибрилл. В гетерохроматине для транскрипции доступно менее 1% генов, в эухроматине, имеющем более рыхлую укладку, − значительно больше. В разных типах клеток в область эухроматина попадают неодинаковые гены, что обеспечивает стабильную репрессию одних генов и дерепрессию других на протяжении всей жизни клетки.

Большинство генов эукариот подвергается адаптивной регуляции, осуществляющейся на уровне транскрипции. Вследствие огромной протяженности и сложности эукариотической ДНК специфические регуляторные участки ДНК и взаимодействующие с ними белки-регуляторы весьма многочисленны. Выявлено более 100 различных белков, способных взаимодействовать с регуляторными последовательностями ДНК и тем самым влиять на сборку транскрипционного комплекса и скорость транскрипции. Эти белки содержат ДНК-связывающие домены, отвечавшие за узнавание специфических участков в молекуле ДНК, а также домены, активирующие транскрипцию. Последние связываются с транскрипционными факторами либо с РНК-полимеразой. Регуляторные белки могут иметь в своем составе антирепрессорные домены, которые взаимодействуют с гистонами нуклеосом, освобождая от них участки ДНК. Эти белки могут содержать в себе также домены, связывающие лиганды – индукторы транскрипции (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, производные витаминов). После связывания лиганда конформация белка изменяется, и он образует участок, узнающий в регуляторной зоне ДНК специфическую последовательность и индуцирующий транскрипцию определенного гена.

Важную роль в регуляции активности генов играют участки ДНК, расположенные на значительном (1000 и более пар оснований) расстоянии от промотора.

Энхансеры («усилители») – последовательности ДНК, служащие в качестве специфических участков связывания регуляторных белков, активизирующих процесс транскрипции.

Сайленсеры («глушители») – участки ДНК, которые, связываясь с белками, обеспечивают замедление транскрипции. Вероятно, влияние этих элементов на транскрипцию связано с изменением топологии цепей ДНК, в частности с образованием петель (рис. 47), что приближает регуляторные последовательности к промоторам, с которыми они взаимодействуют с помощью белковых факторов.

Регуляция на уровне транскрипции наиболее экономична, но она осуществляется недостаточно быстро. Поэтому важное значение имеет регуляция на других этапах реализации генетической информации.

На многих эукариотических генах, имеющих полиэкзонное строение, после транскрипции и процессинга образуется несколько вариантов зрелой мРНК, когда зкзон одного варианта сплайсинга может оказаться интроном в другом. Это приводит к образованию разных мРНК и, соответственно, разных белков с одного первичного транскрипта. Так, в парафолликулярных клетках щитовидной железы в ходе транскрипции гена гормона кальцитонина образуется первичный транскрипт мРНК, который имеет в своем составе шесть экзонов. мРНК кальцитонина образуется путем сплайсинга первых четырех зкзонов. Этот же первичный транскрипт в клетках головного мозга в ходе альтернативного сплайсинга образует другую мРНК, кодирующую белок, не обладающий гормональной активностью.

На состав белков клетки оказывает влияние также неодинаковая стабильность мРНК. Время жизни эукариотических мРНК составляет от нескольких часов до нескольких дней. Расположенный на 3'-конце фрагмент поли-(А) увеличивает продолжительность жизни молекул мРНК и, соответственно, количество белка.

Регуляция синтеза белка осуществляется и на уровне трансляции. Разные мРНК имеют неодинаковое сродство к рибосомным субчастицам, поэтому полирибосома может содержать различное количество рибосом. Так определяется соотношение белков в клетке. Наконец, может происходить подавление инициации трансляции всех мРНК клетки (например, при действии теплового шока, стрессах, недостатке железа, вирусной инфекции и т. п.). Стрессовый фактор индуцирует фосфорилирование второго фактора инициации (IF-2), тем самым инактивирует его и, следовательно, трансляцию.