Антитромбин (синоним - антитромбин III, AT) - гликопротеин, состоит из 432 аминокислот и имеет 4 участка гликолизации с разным количеством сиаловых кислот. Этот ингибитор формирует стабильный 1:1 комплекс с сериновыми протеа-зами плазменного гемостаза. Кроме того, AT связывается со специфическими сульфатными группами на пентасахаридных структурах гепарина.
AT синтезируется в печени и является наиболее значимым ингибитором системы свертывания крови. Активности находящегося в крови здорового человека антитромбина достаточно, чтобы ингиби-ровать в три раза больше тромбина, чем может образоваться из циркулирующего протромбина. Несмотря на это, уже при снижении активности AT в плазме ниже 60% возрастает риск патологических тромбозов. При изолированном дефиците активности AT риск тромботических проявлений возрастает пропорционально степени снижения активности. Помимо тромбина, AT ингибирует фактор Ха, а также факторы IХа, ХIа, ХIIа и калликреин.
Антитромбин по структуре гомологичен α1 -антитрипсину. В его активном центре присутствует специфическая связь Arg-Ser, которая и взаимодействует с сериновыми протеазами.
|
|
Рис. 49. Влияние гепарина на активность фактора Ха в плазме.Гепарин существенно усиливает ингибирующий эффект антитромбина на фактор Ха |
Активность AT в десятки тысяч раз усиливается в присутствии отрицательно заряженных гли-козаминогликанов, таких, как гепарансульфат, входящих в структуру гликокаликса на поверхности эндотелиальных клеток. Аналогичное потенциру-
ющее действие на AT оказывает гепарин (рис. 49), вырабатываемый тучными клетками. Антикоагу-лянтное действие гепарина связано с его способностью вызывать конформационные изменения AT. Функция гепарина каталитическая. После образования эквимолярного 1:1 комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) гепарин может освобождаться для организации других комплексов.
Нефракционированный гепарин представляет собой смесь гепаринов различной молекулярной массы. До последнего времени он широко применялся в клинической практике как антикоагулянт. В настоящее время большее распространение получили препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ, английская аббревиатура - LMWH), который получается из гепарина химической или энзиматической обработкой. Гепарин не только значительно усиливает активность AT, но и модулирует его ингиби-торную активность. Для стабилизации комплекса ТАТ гепарин должен быть представлен структурой, имеющей, по крайней мере, 18 моносахаридных оснований. Нефракционированный гепарин связывается одновременно как с ферментом, так и с AT, тогда как НМГ связывается только с молекулой AT (рис. 50). Нефракционированный гепарин усиливает активность AT в отношении всех сериновых про-теаз каскада свертывания крови, тогда как низкомолекулярный - в основном в отношении ф.Ха.
Наиболее эффективно AT «работает» в токе крови. В составе протромбиназного комплекса (рис. 41), содержащем также фосфолипиды, Са и ф.Vа, фактор Ха лучше защищен от ингибирова-ния комплексом АТ-гепарин.