Дефицит антитромбина

Мутация протромбина 20210А

Описана в 1996 году Poort с соавторами. То­чечная мутация (аденин замещен гуанином) в по­зиции 20210 3' нетранслируемого региона гена протромбина, что приводит к повышению уров­ня протромбина (сам протромбин не изменен) в крови и ассоциируется с повышенным риском тромбообразования. Каких-либо других измене­ний со стороны протромбина при этой мутации выявить не удалось. Расчетная частота этой му­тации в европейской популяции составляет 2-3%, а в средиземноморском регионе - 4-5%. У лиц с эпизодами венозных тромбозов, особенно тром­бофлебитов нижних конечностей, протромбин

20210А встречается в 6—10%случаев. От 4 до 8%> пациентов с впервые выявленным тромбозом глу­боких вен имеют эту мутацию. Роль этой мута­ции в развитии артериальных тромбозов изуча­ется. Гомозиготные носители этой мутации ред­ки. Гетерозиготное носительство по расчетам повышает риск венозного тромбообразования в 2-3 раза. Как правило, первые эпизоды тромбо­зов возникают у взрослых и связаны с присоеди­нением возрастных факторов риска. Особенно сильно риск тромбофилии возрастает при соче­тании этой мутации с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний - курением молодых женщин, ожирением, гипертонией, са­харным диабетом.

Лабораторная диагностика: молекулярный анализ гена протромбина.

Первое сообщение о дефиците AT, как о фак­торе риска патологического тромбообразова­ния, было сделано в 1965 году Egeberg. В насто­ящее время описано более 80 мутаций гена AT. Наследование - аутосомно-доминантное с не­полной пенетрантностью. Выделяют два типа дефицита AT:

• Tun I - количественный дефект, приводящий
к пропорциональному снижению активности
и антигена AT:

- подтип Iа - снижение синтеза AT;

- подтип IЪ - увеличенная скорость распа­
да (выведения).

• Тип II - качественный тип, характеризуемый
снижением активности при нормальном ан­
тигене AT:

- подтип Па - дефект активного центра (из­
мененное свойство реактивировать тром­
бин) и участка связывания гепарина (из­
мененная реактивность с гепарином);

- подтип IIb - дефект активного центра;

- подтип IIе - дефект участка связывания
гепарина.

При II типе функциональный дефицит AT воз­никает в результате различных мутаций, требуют­ся дополнительные исследования, в частности оп­ределение гепарин-связывающих свойств AT.

Гомозиготных носителей гена дефицита AT не описано: предположительно эта мутация не

Патология гемостаза

совместима с жизнью, дети погибают внутриут­робно или вскоре после рождения. Однако были описаны гомозиготные носители дефекта связы­вания AT с гепарином. Гетерозиготное носитель-ство встречается у 0,05-1% здоровых лиц в попу­ляции, у 1% лиц с первым в семье случаем веноз­ного тромбоза и в 4% семей с наследственной тромбофилией.

Вторичное снижение AT может иметь место при лечении гепарином или НМГ (фрагмин, фраксипарин, ловенокс, клексан), заболеваниях печени, нефротическом синдроме, лечении L-ac-парагиназой, эстрогенами, при коагулопатиях потребления. Уменьшение активности AT на 25-30% сопровождается развитием гепаринорезис-тентности, что может вызвать появление рико­шетных тромбозов. На неэффективность антикоа-гулянтного действия гепарина указывает отсут­ствующее удлинение АЧТВ, персистенция и даже повышение фибринопептидов А и В или других маркеров активного фибринообразования. Если же имеет место дефицит или врожденная анома­лия AT, то антикоагулянтный эффект гепарина будет изначально ослаблен. Во всех этих случаях необходим контроль за активностью AT в плаз­ме. При значительном дефиците AT и высоком риске тромбозов показано введение больным кон­центратов AT или инфузия свежезамороженной плазмы.

AT иногда рассматривается как отрица­тельный реактант острой фазы воспаления, уро­вень его снижается при инфекциях. Активность AT (но не его концентрация) существенно умень­шается при инсулин-зависимом сахарном диа­бете I типа, причем снижение активности AT коррелирует с уровнем гликирования плазмен­ных белков.

Расчетное повышение риска тромбообра­зования у лиц с гетерозиготными мутациями гена AT - 5-10 раз. Сроки начала первых про­явлений и тяжесть течения заболевания во мно­гом зависят от остаточной активности AT и со­четания этого дефекта с другими факторами тромбофилии.

Тромбозы при дефиците AT локализуются как в венозной, так и в артериальной системе.

Лабораторная диагностика: определение активности AT хромогенным методом, а также антигена AT.