2014-02-17
502
Вещества, действующие на ЦНС.
Вещества, действующие на сосудо – двигательный центр(СДЦ).
Клофелин – производные имидазола. В настоящее время применяют препараты 2 поколения.
Механизм действия
Эти препараты высоко липидотропны, то есть они легко проникают через все барьерные структуры, в том числе ГЭБ, и являются активаторами α2 – адренорецепторов в ЦНС, и, прежде всего ядер солитарного тракта. Также являются агонистами имидазолиновых рецепторов – I1.
Возбуждение этих структур приводит к угнетению активности центров продолговатого мозга, следовательно, снижается центральный симпатический тонус на сердце, сосуды.
Параллельно эти препараты приводят к возбуждению центра вагуса.
Клофелин – возбуждает α2 – адренорецепторы и снижает, тем самым, выделение норадреналина, ВАК, дофамина. То есть у клофелина широкий спектр действия:
· гипотензивный(главный эффект)
· седативный
· обезболивающий(особенно при фантомных болях, так как устраняют тормозное влияние на задние рога спинного мозга)
|
|
|
Гипотензивное действие складывается из:
· снижение общего периферического сопротивления(ОПС)
· снижение МОК(за счет вагусной брадикардии)
· снижение активности ренина(центральный эффект). Но при длительном применении клофелин задерживает натрий и воду в организме
· снижение секреции катехоламинов
Клофелин помимо центральных α2 – адренорецепторов, возбуждает и периферические. Эти α2 – адренорецепторы возбуждаются при внутривенном введении клофелина, что приводит к кратковременному повышению артериального давления(внесинаптические α2 – адренорецепторы). Этот начальный гипертензивный эффект очень короткий – несколько минут, а затем сменяется гипотензивным действием, которое длится несколько часов(3 – 6 часов). Клофелин нельзя использовать внутривенно для купирования гипертонического криза(только на фоне премедикации α - адреноблокаторами).
Сродство к периферическим α2 – адренорецепторам намного ниже, чем к центральным.
Другие эффекты клофелина
1. не вызывает ортостатической гипотензии, так как не оказывают существенного влияния на вены и не выключают рефлексы, участвующие в перераспределении крови
2. не ухудшают регионарный кровоток(почки, мозг, сердце)
3. наиболее быстрый эффект оказывает клофелин(при сублингвальном введении через несколько минут)
4. гуанфацин действует более избирательно на α2 – адренорецепторы и продолжительно
5. метилдофа – пролекарство, то есть в организме превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин, который обладает по сравнению с норадреналином более высоким аффинитетом именно к пресинаптическим α2 – адренорецепторам
|
|
|
Метилдофу не используют для купирования криза, так как необходимо время для его метаболизации.
Уровень снижения артериального давления не коррелирует с уровнем препарата в крови.
Побочные эффекты:
· сухость во рту
· запоры(особенно у пожилых людей)
· повышенная утомляемость, сонливость, слабость
· эффект отдачи(после резкого прекращения приема приблизительно через 18 часов у больного наблюдается тахикардия, увеличение внутриглазного давления, боли в сердце)
Механизм эффекта отдачи
Препарат уменьшает выделение норадреналина, но не истощает его запасы.
Эффект отдачи длится 1 – 5 дней, то есть препарат необходимо отменять постепенно. Часто параллельно назначают α – адреноблокаторы.
· Толерантность
· Кризовое течение болезни
· Тошнота, временная импотенция
Показания к применению
1. купирование кризов(сублингвально)
2. лечение открытоугольной глаукомы(снижают продукцию камерной влаги, не вызывают миоз)
3. купирование абстинентного синдрома
4. при фантомных болях(используют в малых дозах внутривенно)
Моксонидин
Возбуждает имидазолиновые рецепторы. Снижает артериальное давление за счет снижения ОПС, МОК, снижения секреции ренина.
Отличается от клофелина и метилдофы, гуанфацина:
· нет седативного действия
· большая продолжительность действия(применяют 1 раз в сутки)
β – блокаторы.
Препараты первого ряда. Снижают артериальное давление преимущественно за счет снижения МОК, то есть, эффективны при гиперкинетических формах гипертонической болезни. ОПС при этом при первом приеме может повышаться(блок β2 – рецепторов сосудов, сердца, скелетной мускулатуры). Но при длительном применении ОПС также снижается.
Эти препараты также эффективны при почечной гипертонии(блок β2 – рецепторов юкстагломерулярного аппарата).
Часто применяются для устранения побочных эффектов сосудорасширяющих средств, применяемых для лечения гипертонии(нифедипин).
Побочные эффекты
Более выражены у липофильных и неизбирательных.
1. эффект отдачи(механизм up - регуляции)
2. замедление атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимости, уменьшение силы сокращений(особенно у больных сердечной недостаточностью)
но созданы бета – блокаторы с внутренней активностью – ацебутолол, окспренолол, пиндолол.
Препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему.
1. ингибиторы АСЕ(АПФ) – ИАПФ. Действие этой группы препаратов направлено на устранение конечных эффектов ренина(фермент секретируется ЮГА и способен гидролизовать крупные белки плазмы).
Ренин в плазме(плазменная РАС) способен превращать ангиотензиноген в ангиотензин1, который в свою очередь в плазме по действием АСЕ превращается в активный ангиотензин2. ангиотензин2 взаимодействует со специфическим ангиотензиновыми рецепторами:
· на сосудах – спазм артерий, артериол, вен. По силе превосходит норадреналин
· в коре надпочечников приводит к секреции альдостерона, что ведет к задержке натрия, воды в организме, выводит калий.
· Усиливается секреция катехоламинов, а также АКТГ и пролактина.
Тканевая РАС, где ангиотензин2 выполняет роль росткового фактора. Ее активация в тканях приводит к гипертрофии миокарда, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц сосудов, клубочковой гипертензии.
ИАПФ устраняют избыточную активацию тканевой и плазменной РАС.
Механизм антигипертензивного действия ИАПФ
1. ослабление эффектов плазменной РАС
· уменьшение образования ангиотензина 2 в плазме, что ведет к снижению ОПС
· уменьшение высвобождения альдостерона, что приводит к выведению натрия и воды, задержке калия
· снижение секреции катехоламинов, стимулированной ангиотензином2
|
|
|
2. Вторым эффектом АСЕ является то, что он способствует распаду брадикинина. ИАПФ уменьшает распад брадикинина, который участвует в расширении артерий и артериол.
3. все ИАПФ способствуют синтезу простагландинов эндотелием сосудистой стенки, в том числе простациклина, которые обладают сосудорасширяющим действием
Эти же гемодинамические механизмы разгружают сердце, расширяя артерии, тем самым, уменьшая постнагрузку.
Усиленное образование простагландинов способствует расширению вен, то есть уменьшается венозный возврат(преднагрузка), что тоже разгружает сердце.
Задержка калия тоже благоприятна при сердечной недостаточности.
То есть ИАПФ используются не только для лечения гипертонической болезни, но и сердечной недостаточности. Этому же, а также уменьшению повреждающего действия повышенного давления на почки, мозг, сердце, способствует уменьшение активности тканевой РАС:
· в сосудах уменьшение гипертрофии и гиперплазии мышечного слоя, что приводит к снижению ее чувствительности к сосудосуживающим агентам
· в сердце задерживается калий, магний при длительном применении; устраняется гипертрофия левого желудочка
· снижение центрального симпатического тонуса
· предотвращение клубочковой гипертензии в почках
Преимущества ИАПФ:
1. эффективны при артериальной гипертензии, резистентной к препаратам средней силы действия(бета – блокаторы, диуретики)
2. не снижают коронарный и мозговой кровоток
3. не увеличивают, а даже снижают ОЦК
4. не оказывают негативного влияния на метаболические процессы(в отличие от диуретиков, особенно тиазидовых, и бета - блокаторов)
5. не задерживают мочевую кислоту
6. устраняют побочные эффекты диуретиков на электролитный обмен(кроме калийсберегающих)
7. не характерен синдром отдачи
8. возможна комбинация с другими антигипертензивными препаратами, с усилением их активности
9. отсутствуют центральные эффекты(головокружение, усталость, снижение работоспособности)
10. при длительном применении привыкание развивается медленно
|
|
|
Причина привыкания: ангиотензин2 из ангиотензина 1 может образовываться как под действием АСЕ, так и под действием других ферментов(химаза)
Показания к применению:
· для лечения гипертонической болезни с высоким уровнем ренина. Но эффективны и при низком уровне ренина в плазме
· для купирования криза: каптоприл сублингвально
· для лечения сердечной недостаточности, в том числе постинфарктной
· диабетическая нефропатия(расширение приводящей и в большей степени отводящей артериол, что приводит к устранению клубочковой гипертензии)
Побочные эффекты:
1. сухой кашель(5 – 10%). Причина его – нарушение инактивации брадикинина и простагландина в легких
2. аллергические реакции(зуд, ангионевротический отек). Причина в увеличении концентрации брадикинина. Особенно характерен для каптоприла
3. гиперкалиемия(после 2 – 3 месяцев лечения)
4. нейтропения
5. противопоказаны беременным, поскольку нарушается развитие плода, возможна даже его гибель
Фармакокинетика ИАПФ
1. ИАПФ, содержащие SH – группу - каптоприл. Оказывают прямое угнетающее действие на АСЕ. Подвергается метаболизму в печени, выводится в виде метаболитов. Применяют внутрь, сублингвально.
2. второе поколение – перидоприл, эналоприл, рамиприл. Все эти препараты пролекарства. Превращаются в активную форму, метаболизируясь в печени.
Пролекарством не является только лизиноприл. Вводится внутривенно, не метаболизирует в печени, выводится почками в неизменном виде.
Вазотек – метаболит эналоприла, можно использовать внутривенно.
