2014-02-17
637
Второе поколение лекарственных средств, действующих на структуру сна, делится на:
1. производные бензодиазепина
a. длительного действия – 6 – 8 часов: нитрозепам, флунитрозепам, феназепам
b. короткого действия(3 – 4 часа): нозепам(тазепам), триазолам
2. производные циклопирролидона – зопиклон(период полуэлиминации – 3,5 – 6 часов)
3. производные имидазопиридина – зольпидем(период полуэлиминации – 1,5 – 4 часа)
4. производные алифатического ряда – натрия оксибутират(период полуэлиминации 3 – 4 часа, иногда до 6 часов)
Эти препараты не являются наркозными.
Обладают очень большой широтой терапевтического действия.
Бензодиазепин.
Механизм действия связан с изменением функции ГАМК - А – рецептора. ГАМК - А – рецептор связан с хлорным каналом, состоящим из 5 субъединиц. ГАМК взаимодействует с двумя субъединицами – α, β, а γ – субъединица является модулятором чувствительности к медиатору(ГАМК), то есть именно она является бензодиазепиновым рецептором. В настоящее время они являются ω – рецепторами.
ω – рецепторы делятся на три подвида – 1, 2, 3. наиболее изучены 1 и 2 подтипы.
В отличие от ГАМК бензодиазепины не могут возбуждать ГАМК - А – рецептор(так как не связывают β и α - субъединицы).
ω1 – рецепторы располагаются в мозжечке, а ω2 – рецепторы в коре, лимбической системе, спинном мозге.
Бензодиазепин, взаимодействуя с ω – рецепторами, увеличивают чувствительность ГАМК – А – рецепторов, что увеличивает частоту открытия хлорных каналов, хлор входит в клетку, вызывая гиперполяризацию, что и приводит к торможению. В отличие от барбитуратов не действует на другие каналы.
Особенности бензодиазепинового сна:
· уменьшается латентный период засыпания(так как отсутствуют различные эмоциональные факторы)
· увеличивает продолжительность сна
· уменьшается количество спонтанных пробуждений
· в меньшей степени, чем барбитураты нарушает структуру сна: не укорачивает быструю фазу, но укорачивает 3 и 4 стадии медленной фазы сна. Таким образом, превалирует вторая фаза
· в меньшей степени, чем барбитураты влияют на вегетативные функции
· не являются снотворными наркозного типа. Доза сна существенно отличается от токсической дозы
· в меньшей степени, чем барбитураты вызывают привыкание и лекарственную зависимость
· в меньшей степени являются индукторами ферментов печени
· зависимость
· при передозировке есть специфические конкурентные антагонисты – флумазенил. Но его период полуэлиминации 53 минуты, поэтому необходимо многократное введение
Недостатки бензодиазепина:
· возможность развития лекарственной зависимости
· эффект отдачи менее тяжелый, наиболее он выражен у препаратов короткого действия. Например у триазолама эффект отдачи выражается бессонницей и тревогой
· последействие – сонливость, снижение работоспособности, памяти, внимания, нарушение моторики, головокружение. Характерно для препаратов длительного действия, так как они имеют активные метаболиты, что увеличивает их период полувыведения до 10 часов. Препараты короткого действия не имеют активных метаболитов.
Натрий оксибутират.
Является метаболитом ГАМК, в организме превращается именно в ГАМК.
В зависимости от дозы могут проявляться различные эффекты от седативного до наркозного. Применяются по всем параметрам, но в основном как наркозные.
Малотоксичен, не изменяет структуру сна, даже увеличивает уязвимые фазы сна – быструю и третью стадию медленного сна.
Не вызывает лекарственной зависимости.
Как наркозное средство имеет достоинство: антигипоксант(поэтому используется при операциях на сердце, мозге, для обезболивания родов).
Зольпидем(зопиклон).
Сходны в свойствах, являются самыми новыми, безопасными и дорогими. Обладают еще большей избирательностью на ω – рецепторы.
Зольпидем является агонистом ω1 – рецепторов, уменьшает первую стадию медленного сна и продлевает 3 и 4 стадии медленного сна.
Зопиклон – агонист ω1, 2 – рецепторов.
Особенности действия:
· не влияют на ω – рецепторы ретикулярной формации, то есть не оказывают влияния на быструю фазу сна. Таким образом, нет эффекта отдачи. Практически не изменяют структуру сна
· обладают хорошей фармакокинетикой(быстро начинают действовать)
· эффект непродолжителен, приблизительно равен продолжительности нормального сна
· отсутствие последействия, так как нет материальной кумуляции, как у барбитуратов и активных метаболитов, как у бензодиазепина
· не обладают седативным, миорелаксирующим действием.
Побочные эффекты редки(у зопиклома например сухость, горечь во рту, у золпидема – легкие нарушения памяти и психомоторной координации).
Все снотворные принимают короткими курсами, обязательны «лекарственные каникулы». Необходимо учитывать причину бессонницы для оптимального выбора препарата.
Выбор препарата в зависимости от причины бессонницы:
1. пресомническая(неврастеническая) – нарушен только процесс засыпания. Необходимы препараты короткого действия – нозепам, триазолам, зольпидем. Назначаются при стрессах. Курс лечения – 3 – 7 дней
2. интрасомническая – нарушен весь процесс и засыпание, и структура сна. Назначают препараты продолжительного действия – нитрозепам, флунитрозепам, зопиклон, натрий оксибутират
3. постсомническая(старческая) – укорочение сна с нормальным засыпанием. Нельзя назначать барбитураты, так как они являются индукторами ферментов печени(это ведет к уменьшению содержания витамина Д и К, что приводит к переломам и нарушению свертываемости крови). Сначала предпринимаются попытки установить нормальный режим: не спать днем или назначением растительных препаратов(новопассит, валериана, настойка пиона, карвалол). Если нет улучшений, то назначают дробный курс – ГАМК, зольпидем, зопиклон, иногда бензодиазепин
4. бессонница в результате апноэ
a. кратковременная(до 10 секунд) остановка дыхания приводит к гипоксии, что ведет к пробуждению
b. также для храпящих людей(наиболее характерно для пожилых людей и с избыточной массой тела)
не назначают бензодиазепин, так как он угнетает дыхательный центр.
Возможно назначение зопиклома
2. болевая бессонница (психическая и физическая). Необходима этиотропная терапия
