Ацетилхолин + Н2О ® Ацетат + Холин

Большое количество этого важного фермента присутствует в базальной пластинке синаптического пространства. (6) Холин путем активного транспорта возвращается в нервное окончание, где он может повторно использоваться для синтеза ацетилхолина.

АХР в нервно-мышечном синапсе выполняет функцию ионного канала, открываемого медиатором

Благодаря своей ключевой роли в нервно-мышечной передаче рецептор к ацетилхолину подвергся интенсивному изучению. Некоторые его свойства приведены в таблице 18.4.

Таблица 18.4. Некоторые свойства рецептора к ацетилхолину, локализованного в нервно-мышечном синапсе

Известно, что рецептор состоит из 5 субъединиц, две из которых (a) идентичны. В настоящее время с помощью метода клонирования удалось выяснить аминокислотную последовательность всех этих субъединиц. Свойство a-бунгаротоксина прочно связываться с этим белком нашло практическое применение, к примеру, в определении количества рецепторов в образцах нормальной и патологической мышечной ткани (см. ниже).

На рис.18.9 изображено расположение рецептора к ацетилхолину в мышечной мембране.

Рисунок 18.9. Структура рецептора к ацетилхолину в нервно-мышечном синапсе.

А: трехмерная модель никотинового ионного канала, активируемого ацетилхолином. Он состоит из нескольких субъединиц. Сначала по одной молекуле АХ связывается с каждой a-субъединицей. Б: после этого происходит изменение конформации, и в части рецептора, погруженной в липидный бислой, открывается пора. К⁺ и Na⁺ проходят через открытый канал по своему электрохимическому градиенту.

Все 5 субъединиц пронизывают мембрану и участвуют в образовании ионного канала. В отсутствие ацетилхолина канал закрыт. Когда с рецептором связываются 2 молекулы медиатора, по одной к каждой из a-субъединиц, белок подвергается конформационной перестройке. В результате на 1мс открывается ионный канал. За этот период Na⁺ входит, а К⁺ выходит из мышечной клетки. Поступление в мышечное волокно (клетку) Na⁺ приводит к деполяризации плазматической мембраны. Возникает потенциал концевой пластинки. В силу такого механизма рецептор к ацетилхолину называют ионным каналом, открываемым нейромедиатором. Его следует отличать от двух других типов каналов, открывающихся механическим или электрическим путем.

При миастении гравис аутоантитела повреждают рецеторы к ацетилхолину и уменьшают их количество

Электрофизиологические исследования (в частности, электромиография) показали, что при миастении гравис нарушение происходит на уровне моторной концевой пластинки, а не в пресинаптической мембране. При этом высвобождается фактически нормальное количество ацетилхолина. Измерение количества рецепторов к ацетилхолину в образцах мышечной ткани с помощью радиоактивно меченого бунгаротоксина показало, что оно значительно уменьшено у больных с тяжелой формой миастения гравис.

Имеется немало свидетельств того, что в патогенез этого заболевания вовлечена иммунная система. Пожалуй, самой яркой находкой стали результаты эксперимента, в ходе которого введение очищенных рецепторов к ацетилхолину (выделенные из электрического органа электрического угря) кролику вызывало появление у него в кровотоке антител к этому рецептору и развитие заболевания, напоминающего миастению гравис. Впоследствии было установлено, что у 100% людей с тяжелой формой миастении гравис обнаруживаются аутоантитела к этому рецептору. Аутоантитела прикрепляются к ацетилхолиновым рецепторам в нервно-мышечных синапсах и повреждают их. Развивается так называемый фокальный лизис (см. рис. 18.10). Поврежденные рецепторы подвергаются эндоцитозу. В результате уменьшается время жизни рецептора и снижается их количество. Важную роль в этом типе клеточного повреждения выполняют белки системы комплемента. До сих пор не понятно, почему начинается выработка аутоантител к рецепторам. Причина образования аутоантител к рецепторам неизвестна.

Рис.18.10. Схема развития миастении гравис

Ингибиторы холинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, позволяя лечить миастению гравис

Лекарственные препараты, действие которых направлено на ингибирование ацетилхолинэстеразы, способны эффективно повысить концентрацию АХ на моторной концевой пластинке и, тем самым, продлить его действие. Они составляют базу для лечения миастении гравис. Имеются два типа ингибиторов холинэстеразы: обратимые и необратимые. При этом заболевании с успехом используются обратимые ингибиторы короткого и пролонгированного действия. Первые наибольшее применение нашли в диагностике. При подозрении на миастению гравис в ходе лабораторного обследования, помимо электромиографии и измерении количества циркулирующих аутоантител, проводятся специальные тесты. Один из диагностических тестов включает введение в организм соответствующей дозы обратимого ингибитора короткого действия эдрофония (тензилона). При наличии заболевания вслед за этим наступает быстрое, но короткое восстановление мышечной силы. Препараты с большим периодом действия (пиридостигмин, неостигмин) широко используются для лечения миастении.

Примером необратимого ингибитора холинэстеразы является диизопропилфторфосфат (ДФФ). Это вещество ковалентно связывается с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы. ДФФ - это токсичный газ нервно-паралитического действия, который также нашел применение в качестве инсектицида.

Для уменьшения уровня аутоантител при миастении гравис целесообразно снизить иммунный ответ в организме. С этой целью обычно используют кортикостероиды, но в тяжелых случаях показано применение цитотоксичных иммуносуппрессантов, таких как азатиоприн. В ряде случае может быть эффективным удаление вилочковой железы (тимэктомия). Временно снизить уровень аутоантител в крови может плазмаферез.