Биотрансформация лекарственных веществ

Схема транспорта лекарственного вещества

Транспорт лекарственных веществ в Организме

Путь лекарственного вещества в живой организм состоит из ряда взаимосвязанных друг с другом динамических процессов, а именно:

- высвобождение лекарственного вещества из лекарствен-ной формы;

- диффузия к месту всасывания;

- проникновение лекарственного вещества через биологи-ческие мембраны и поступление в кровь или лимфу. На схеме I приведено изображение такого пути лекарствен-ного вещества.

где: K_высв - константа высвобождения лекарствееного вещества из лекарственной формы;

Мб - биологическая мембрана;

К_вс - константа скорости всасывания в центральную камеру (кровь);

К₁₂, К_{2 1} - константы скорости перераспределения вещества из центральной камеры в органы и ткани (ОТ) и обратно;

К', К'', К''' - константы скорости метаболизма и выделения.

Общие сведения о всасывании

При энтеральном приеме лекарств (порошков, таблеток, растворов, эмульсий, суспензий и др.) всасывание является необходимым условием достижения рецепторов и действия лекарственных веществ.

Интенсивность всасывания определяется химической природой и свойствами лекарственного вещества, его растворимостью в воде и липидах, строением и константой ионизации, молекулярной массой, а также видом лекарственной формы, составом, природой вспомогательных веществ и др. Механизм всасывания лекарственных веществ определяется строением мембран. Мембраны клеток подразделяются на поверхностные (плазматические) и внутренние (базальные).

Поверхностные мембраны клеток регулируют поступление в клетку молекул или ионов. В них находятся различные ферменты и рецепторы, природа которых зависит от особенностей данных клеток. На различных участках ЖКТ (поверхностные) плазматические мембраны имеют различный химический состав.

Мембраны состоят из двух слоев глобулярных белков, способных сокращаться, между которыми располагается двойной слой фосфолипидов - цефалинов, лецитина, кардиоли-пина, сфингомиэлина, цереброзида и холестерина.

Внешняя поверхность биологических мембран покрыта мукополисахаридным слоем. Мембраны делятся на 4 типа:

1. Цельная мембрана, без пор

2. Мембрана с носителями для транспорта определенных веществ

3. Мембрана со специфическими носителями для осуществления активного транспорта против градиента концентрации с затратой энергии.

4. Мембраны, имеющие поры, через которые могут проникать молекулы воды, не электролиты и мелкие ионы.

Всасывание лекарственного вещества представляет собой прохождение его через поверхностную мембрану, затем базальную мембрану, далее в пластины соединительной ткани и оттуда, наконец, в капилляры. Из капилляров лекарственное вещество переносится током крови и лимфы. Главным этапом всего этого многоступенчатого процесса является проникнове-ние лекарственных веществ через поверхностную мембрану.

Всасывание осуществляется по следующим механизмам: пассивная диффузия, конвективная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз).

Пассивная диффузия. Большинство лекарственных веществ всасывается путем пассивной диффузии, растворяясь в липидах мембраны и передвигаясь через нее. Скорость прохождения органических неэлектролитов зависит от коэф-фициента распределения липоид-вода. Чем выше липофиль-ность тем легче лекарственное вещество проникает через клеточную мембрану. Всасывание слабых электролитов зависит от рН среды и степени ионизации и достигает максимума, когда молекула не несет электрического заряда.

Конвективная диффузия (фильтрация). Этим механизмом всасываются небольшие молекулы с радиусом от 5 - 6 Å и до 150 Å через поры мембраны, наполненные водой. Вещества с молекулярной массой до 150 легко проникают через поры. Допустимым пределом для конвективного всасывания являются соединения с молекулярной массой до 400. Эффективность конвективного всасывания (фильтрация) зависит от осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.

Активный транспорт. Носитель мембраны образует комплекс с лекарственным веществом на наружной стороне мембраны и отдает лекарственное вещество в жидкую фазу внутренней среды. Затем свободный носитель возвращается к наружной стороне мембраны для дальнейшей транспортировки молекул новых веществ.

Активный транспорт характеризуется достаточно высокой специфичностью, однако возможна конкуренция за один и тот же транспортный механизм между различными веществами. Активный транспорт может действовать против градиента концентрации с затратой энергии, но, как правило, имеет ограниченную мощность, проявляя тенденцию к насыщению.

Активным транспортом всасываются: аминокислоты, триглицериды, гаммаглобулин, производные пиримидина (урацил), ионы железа, водорода, сердечные гликозиды, 5-флюоурацил, эстрадиол, тестостерон и др.

Эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз). И.И. Мечников в 1878 г. обнаружил, что лейкоциты могут заглатывать целую бактерию.

Эндоцитоз - процесс транспорта твердых и жидких материалов из внеклеточного пространства внутрь клетки. Он подразделяется на фагоцитоз, когда клетки "заглатывают" твердые тела и на пиноцитоз, когда поглощаются капли жидких веществ.

Итак, эндоцитоз - специальная транспортная система, при которой клетки обволакивают маленькие твердые или жидкие частицы и поглощают их в форме вакуоли, имеющей сечение 750 Å, которая отделяется от мембраны клетки и оттуда попадает в ток крови или лимфы.

Всасывание за счет эндоцитоза обнаружено для жирных кислот, глицерина, аминокислот, крахмала, поливинилхлорида, ликоподия, яиц паразитов, цветочной пыли, у молодых животных - ферроцитина и инсулина и др.

Лекарственные вещества могут также одновременно всасываться различными путями, например, пассивной и конвективной диффузией и др. В этом случае говорят о комбинированной модели всасывания.

О ВСАСЫВАНИИ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ.

Различные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖKT) (желудок, тонкая и толстая кишки) отличаются друг от друга величиной рН содержимого (соков), типом ферментов и в результате - способностью абсорбировать, различные лекарственные вещества. Так, желудочный сок в норме имеет рН 1-3, содержимое 12-перстной кишки - рН 4-6, а содержимое тонкого кишечника и толстой кишки - рН 6,5 - 7,8. Так как через мембраны эпителия пищеварительного тракта проникают только не поляризованные молекулы, то, следовательно, лекарственные вещества кислого характера будут лучше всасываться в желудке, а всасывание веществ основного (щелочного) характера начнется только в кишечнике, где относительно нейтральное рН; всасывание лекарственных веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, будет зависеть от величины их рКа (обратный логарифм константы ионизации Ка), растворимости в воде или их степени измельчения для нерастворимых в воде. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных веществ, отсюда целесообразность создания кишечнорастворимых покрытий. Всасывание из толстой кишки менее эффективно выражено, главным образом, по причине относительно малой площади поверхности эпителия в сравнении с тонкой кишкой.

Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются, также, химическому разрушению. Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, а его простая химическая модификация –феноксиметилпенициллин более стабилен и всасывается поэтому при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде желудка, однако некоторые его химические модификации, а также энтеросолюбильные покрытия его лекарственных форм (фармацевтический фактор) обеспечивает его всасывание в терапевтических концентрациях.

ВСАСЫВАНИЕ В ПРЯМОЙ КИШКЕ происходит со значительной скоростью для многих лекарственных веществ и не уступает по интенсивности в/м всасыванию, а в некоторых случаях (сердечные гликозиды, некоторые алкалоиды и др.) приближается к внутривенному. Существенное влияние на всасывание лекарственных веществ в прямой кишке оказывают фармацевтические факторы, особенно применяемые вспомога-тельные вещества - ПАВ, загустители, диспергирующие и другие вещества, влияющие на проницаемость стенки прямой кишки не защищенной, как это имеет место в желудочно-кишечном тракте, слоем мукополисахаридов.

ВСАСЫВАНИЕ В МЫШЦАХ. При введении в мышцу водных растворов лекарственных веществ наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофиль-ные вещества всасываются медленно, образуя депо. Всасывание здесь зависит от физического состояния вводимых лекарствен-ных веществ и вида лекарственной формы: раствор > эмульсия > суспензия аморфных частиц >микрокристаллическая суспензия и природы вспомогательных веществ: вода > неполярные растворители (жирные масла, синтетические заменители жирных масел, – например, этилолеат).

ВСАСЫВАНИЕ ЧЕРЕЗ КОЖУ: через эпидермис хорошо проникают только липидорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные луковицы и сальные железы. Дерма проницаема для липидорастворимых и для полярных водорастворимых соединений.

На всасывание веществ через кожу существенное влияние могут оказывать такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (раствор > эмульсия > суспензия), природа вспомогательных веществ (природа основы, ПАВ, физическое состояние лекарственного вещества).

Всасывание через кожу используется не только для местного воздействия, но и для оказания общего (системного эффекта). Так, разработана мазь нитроглицерина, трансдермалъ-ный пластырь с нитроглицерином для купирования и предупреждения приступов ишемической болезни сердца. Скорость всасывания лекарственного вещества из такого пластыря ("Трансидерм") регулируется полимерной мембраной.

ВСАСЫВАНИЕ В ЛЕГКИХ лучше всего происходит для газообразных и летучих веществ и лекарственных веществ, находящихся в молекулярном, ионном а также микрокристал-лическом состоянии с величиной частиц до 50 мкм. Вещества в форме аэрозолей всасываются в бронхах и альвеолах посредством простой диффузии.

Таким образом, на скорость и полноту всасывания лекарственных веществ оказывают влияние целый ряд фармацевтических факторов: простая химическая модификация лекарственного вещества (соль, эфир, основание и т.д.); изменение физического состояния (аморфность, кристалличес-кая структура, сольватация, дисперсность, полиморфизм); отсутствие или использование вспомогательных веществ, их природа, количество; лекарственная форма; характер производственных процессов и др.

Кроме этого, на скорость и степень всасывания лекарств могут оказать влияние все те переменные факторы, которые изменяют либо рН, а следовательно, и степень диссоциации веществ, либо время контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой (время, за которое происходит эвакуация из желудка и время прохождения через кишечник). Например, на всасывание лекарств могут оказать влияние прием пищи (ее состав, объем, температура), и одновременное введение других лекарств. То же самое справедливо и в отношении таких экзогенных факторов как тревога, стресс, количество выпитой воды (которая влияет на моторику желудочно-кишечного тракта).

На скорость поступления лекарственных веществ в кровь, а также на ответную реакцию организма могут оказать влияние индивидуальные особенности субъекта: масса тела, возраст, пол, режим дня, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, характер патологических состояний и др.

Распределение веществ в организме.

Лекарственные вещества, преодолев сопротивление одной или нескольких полупроницаемых биологических мембран, попадают в общий кровоток и по магистралям сосудистой системы разносятся по всему организму. В кровеносных капиллярах лекарственное вещество приходит в соприкосновение с клетками тканей и поступает постепенно в органы со скоростью К_1,2 до тех пор, пока не установится определенное равновесие между концентрацией вещества в тканях и жидкостях организма (К_1,2; K_2,1). Лекарственное вещество, содержащееся в крови, находится в диффузионном равновесии с лекарственным веществом в других органах и тканях. Вследствие этого изменение концентрации вещества в крови ведет к изменению его концентрации в органах и тканях организма. Каждое лекарственное вещество распределяется в жидкостях и тканях организма согласно определенной модели, которая в свою очередь зависит от времени и дозы. Проявление фармакологического действия наступает лишь после того когда лекарственное вещество проникает через последнюю мембрану, окружающую рецептор, и вступает с ним во взаимодействие. Для реакции с рецептором требуется минимальная концентрация, которая обозначается как минимальная эффективная концентрация. Поэтому уровень концентрации вещества в крови, который устанавливается в результате всасывания и распределения, должен быть определенным (достаточным) для осуществления терапевтического действия. Длительность действия зависит от того как долго сохраняется, так называемая МЭК - минимальная эффективная концентрация в крови.

Большинство лекарственных веществ в организме претерпевают биотрансформацию – подвергаются метаболизму. Из одного и того же вещества могут образовываться не один, а несколько метаболитов, иногда десятки, как это показано, например, для аминазина. Осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, как правило, под контролем ферментов (хотя возможно и неферментное их превращение, например химическое - путем гидролиза). В основном метаболизирующие ферменты локализованы в печени, хотя немаловажную роль в метаболизме лекарственных веществ могут играть и ферменты легких, кишечника, почек, плаценты и других тканей. Регулируя такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (суппозитории вместо таблеток, в/в инъекция вместо пероральных лекарственных форм), можно в значительной степени избежать на первых порах прохождения вещества через печень и, следовательно, регулировать биотрансформацию.

Образование токсических метаболитов можно, также, значительно уменьшить регуляцией фармацевтических факто ров. Например, при метаболизме амидопирина в печени, образуется канцерогенное вещество – диметилнитрозамин. После ректального введения соответствующих лекарственных форм этого вещества отмечается интенсивное всасывание, превосхо-дящее в 1,5 - 2,5 по интенсивности таковое при пероральном приеме, что позволяет снизить дозировку вещества при сохранении терапевтического эффекта и снижении уровня токсичного метаболита.

Биотрансформация обычно приводит к снижению или исчезновению биологической активности, к инакгивации лекарств. Однако с учетом фармацевтического фактора - простая химическая модификация, в ряде случаев можно достигать образования более активных или менее токсичных метаболитов. Так, противоопухолевый препарат фторафур в организме отщепляет гликозидный остаток, высвобождая активный противоопухолевый антиметаболит - фторурацил. Сложный эфир левомицетина и стеариновой кислоты безвкусен в отличие от горького левомицетина. В желудочно-кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз неактивного эфира, а высвободившийся левомицетин всасывается в кровь. Плохо растворимый в воде левомицетин переводом в сложный эфир с янтарной кислотой (сукцинат) превращается в хорошо растворимую соль - новая химическая модификация, используемую уже и для в/м и в/в введения. В организме в результате гидролиза этого эфира, достаточно быстро отделяется сам левомицетин.

Для снижения токсичности и улучшения переносимости синтезирована простая химическая модификация изониазида - фтивазид (гидразон изониазида и ванилина). Постепенное высвобождение вследствие биотрансформации противотуберку-лезной активной части молекулы фтивазида – изониазида, уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов, характерных при приеме чистого изониазида. То же характерно и для салюзида (гидразон изониазида, полученный конденса-цией его с 2-карбокси-3, 4- диметил бензальдегидом), который в отличие от изониазида можно вводить парентерально.

Экскреция (выведение) лекарственных веществ и их метаболитов

Основными путями экскреции лекарственных веществ и их метаболитов является выделения с мочой и калом, наряду с этим вещества могут выводиться из организма с выдыхаемым воздухом, с секретом молочных, потовых, слюнных и других желез.

Регулируя соответствующим образом фармацевтические факторы для ряда лекарственных веществ можно регулировать и процессы экскреции. Так, увеличивая рН мочи (одновременным введением с лекарственными веществами - слабыми кислотами - щелочнореагирующих компонентов, таких, как натрия гидрокарбонат и др. соответствующих вспомогательных веществ) можно существенно повысить выделение (экскрецию) почками ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, пробени-цида. Для лекарственных веществ - слабых оснований (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) имеет место обратная картина - слабые органические основания лучше ионизируются при низких значениях рН (кислой моче), при этом они в ионизированном состоянии плохо реабсорбируются канальцевым эпителием и быстро выделяются с мочой. Введение их вместе со вспомогательными веществами, понижающими рН мочи, (алюминия хлорид, например) способствует быстрому выделению их из организма.

Многие лекарственные вещества проникают из крови в паренхиматозные клетки печени. К этой группе веществ относится левомицетин, эритромицин, олеандомицин, сульфаниламиды, ряд противотуберкулезных веществ и др.

В клетках печени лекарственные вещества частично подвергаются биотрансформации и в неизменном виде или в виде метаболитов (в том числе и коньюгатов) выводятся с желчью или возвращается в кровь. Экскреция лекарственных веществ желчью зависит от ряда факторов, таких как молекулярная масса, совместное применение веществ усиливаю-щих экскрецию желчи - сульфат магния, питуитрин, или секреторную функцию печени - салицилаты, рибофлавин.

Другие пути выведения лекарственных веществ - с потом, слезами, молоком менее существенны для всего процесса выделения.

Исследования всасывания, распределения, биотрансформа-ции и выведения многих лекарственных веществ показали, что способность лекарственного вещества оказывать лечебное действие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от фармацевтических факторов.

Применяя различное исходное сырье, различные вспомога-тельные вещества, технологические операции и оборудование, можно менять не только скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, но и скорость и полноту его всасывания, особенности биотрансформации и выделения, а в конечном итоге его терапевтическую эффективность

Таким образом, на все отдельные звенья транспорта лекарственных веществ в организме оказывают влияние различные фармацевтические факторы. А так как терапевтическая эффективность и побочные эффекты лекарств зависят от концентрации всосавшегося лекарственного вещества в крови, органах и тканях, от длительности пребывания вещества там, от особенностей его биотрансформации и выделения, то тщательное изучение влияния фармацевтических факторов на эти процессы, профессиональное, научное регулирование этих факторов на всех стадиях создания и исследования лекарств будет способствовать оптимизации фармакотерапии – повышению ее эффективности и безвредности.