Комбинированное применение лекарственных средств

Лекция №28.

Полипрогмазия – назначение нескольких лекарственных препаратов без учета их взаимодействия.

Несовместимость возникает, если между препаратами возникают нежелательные взаимодействия. Несовместимость может быть относительная и абсолютная. Абсолютная – антагонизм в отношении лечебного действия, а относительная – когда ее можно устранить либо дозой, либо расстановкой приема препаратов во времени. Относительная несовместимость основана на явлениях синергизма или синергоантагонизма.

Несовместимость также делится на:

1.фармацевтическая – взаимодействие до введения в организм, то есть использовать эти лекарственные средства в одном шприце нельзя

2.фармакологическая – основана на эффектах препарата.

В свою очередь фармакологическая несовместимость делится на:

· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики

· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакодинамики

Взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики.

Может реализовываться на всех этапах:

· всасывание

· распределение

· биотрансформация

· выделение

Взаимодействие на этапе всасывания

Имеет значение полнота всасывания, скорость. Скорость всасывания имеет значение, когда необходимо оказание неотложной помощи, а полнота всасывания – всегда(определяет концентрацию препарата в крови).

1.один препарат взаимодействует с другим в просвете ЖКТ химически либо физически(например, активированный уголь сорбирует любые препараты). Введение двух или трехвалентных ионов(кальций, магний, железо, алюминий) совместно с тетрациклином, ампициллином, левомицетином приводит к образованию нерастворимых комплексов. Эта несовместимость относительна, то есть можно разнести прием препаратов по времени. Холестирамид сорбирует желчные кислоты, но может сорбировать и другие вещества, например, липофильные соединения(витамин К, дигитоксин). Фторхинолоны и антациды также несовместимы.

2.изменение рН пищеварительного сока желудка:

· вещества, повышающие кислотность желудочного сока – соляная кислота, желудочный сок, аскорбиновая и ацетилсалициловая кислота. То есть эти вещества должны усиливать всасывание лекарств, являющихся слабыми кислотами – барбитуратов, сульфаниламидов, антикоагулянтов непрямого действия. Соответственно будут снижать всасывание лекарств – слабых оснований – алкалоидов(папаверин, атропин), амидопирина, но – шпы, димедрола.

· Вещества, снижающие кислотность желудочного сока – антациды, ингибиторы Н2 – рецепторов(рамитидин), омепразол. Усиливают всасывание лекарств, являющихся слабыми основаниями, соответственно, снижая всасывание лекарств – кислот.

3.изменение перистальтики ЖКТ

· вещества, усиливающие перистальтику – слабительные, антихолинэстеразные, М и МН – холиномиметики, прокинетики(цисаприд, церукал, метоклопромид). Эта группа снижает всасывание лекарственных препаратов, которые обладают липофильностью и длительно задерживаются в ЖКТ(дигитоксин, парацетамол, тетрациклин, целанид)

· вещества, угнетающие перистальтику – наркотические анальгетики, М – холиноблокаторы, ганглиоблокаторы. Эта группа будет усиливать действие липофильных лекарств и длительно задерживающихся в ЖКТ.

4.изменение кишечной микрофлоры. Например, противомикробные препараты широкого спектра действия губительны для микрофлоры, что потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов, так как будет угнетаться синтез витамина К.

Взаимодействие лекарственных средств на уровне распределения.

Местные анестетики с адреналином дадут пролонгирование анестезирующего эффекта, а также снижение токсичности за счет сужения сосудов. Обезболивание при инфаркте миокарда уменьшит полноту всасывания дигоксима и дизопирамида.

1.состояние гемодинамики. Сердечные гликозиды, антигипертензивные, гипертензивные и мочегонные будут влиять на эффекты других препаратов, вводимых вместе с ними

2.состояние барьеров(слизистая ЖКТ, ГЭБ, стенка сосуда):

· глюкокортикоиды снижают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, снижают поступление многих лекарственных препаратов к их рецепторам

· инсулин увеличивает поступление в ткани глюкозы и калия

· антиагреганты и ангиопротекторы снижают вязкость крови, улучшают капиллярный кровоток, расширяют область распределения других препаратов, которые вводятся с ними совместно

· β₂ – миметики расширяют бронхи, увеличивая область распределение таких препаратов, как – ипратропиум бромид(М - холиноблокатор), кромолин – натрий, глюкокортикоиды для ингаляционного применения

· ксантины(кофеин, эуфиллин) повышают проницаемость ГЭБ для алкалоидов спорыньи, что используется для лечения мигрени(кофеин + эрготамин), или для лечения менингита антибиотики с ксантинами(эуфиллин + пенициллин)

3.конкуренция за связь с белками. Этот фактор актуален в том случае, если:

· у препаратов очень высока степень связывания с белками – 95 – 98%

· у препаратов очень малая широта терапевтического действия

К таким препаратам относят – дигитоксин(на 96 – 98% связан с белками), антикоагулянты непрямого действия(синкумар), сульфадиметоксин и другие сульфаниламиды, синтетические сахаропонижающие средства. Большим сродством к белкам плазмы обладают те препараты, которые более липофильны, например, НПВС вытесняют непрямые антикоагулянты из связи с белками, что приводит к кровотечениям. Например, хинидин совместно с сердечными гликозидами вытесняет гликозиды из связи с тканевыми белками, в результате чего резко возрастает их токсическое действие.

Взаимодействие на уровне биотрансформации

1.индукторы ферментов печени – фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, гризеофульвин, дифенин, карбамазепин, транквилизаторы бензодиазепинового ряда, мужские половые гормоны

2.ингибиторы ферментов печени – циметидин(блокатор Н2 - рецепторов), антидепрессанты, левомицетин, цитостатики, тетурам, аллопуринол(противоподагрическое), женские половые гормоны.

Индукторы ферментов печени снижают эффект лекарственных препаратов. Наиболее важны следующие сочетания:

· фенобарбитал снижает эффект антикоагулянтов непрямого действия(при отмене фенобарбитала развиваются кровотечения в 14% случаев)

Явление ингибиции повышает эффективность лекарственных препаратов. Иногда это используется целенаправленно, например, эксанол + тетурам, леводопа + карбидопа, антибиотики пенициллинового ряда, не устойчивые к β – лактамазам + ингибиторы β – лактамаз.

Но явление ингибиции может и отрицательно сказываться на действии лекарственного препарата, например, аллопуринол + азатиоприн, циметидин + варфарин(может привести к кровотечениям)

Взаимодействие на этапе выделения

Лекарственные препараты чаще всего выводятся фильтрацией и поэтому, препараты, выводимые в неизменном виде могут менять свою скорость выведения в зависимости от рН мочи.

Вещества, подкисляющие мочу – аскорбиновая кислота, хлорид аммония, ацетилсалициловая кислота. Вещества, подщелачивающие мочу – натрия гидрокарбонат, кальция хлорид, диакарб.

Если лекарство является слабой кислотой, то его выделение усилится при подщелачивании мочи, а если слабым основанием, то, соответственно, при подкислении мочи.

Но ряд лекарственных препаратов является сильными кислотами или основаниями, поэтому выделяется секрецией. К сильным кислотам относят – пениллиновые антибиотики, цефалоспорины, пробеницид, фуросемид, тиазидовые диуретики. Между собой эти препараты могут конкурировать за белок – переносчик.

Взаимодействие на уровне фармакодинамики

Эти взаимодействия реализуются на уровне рецепторов, медиаторов или физиологических систем.

Взаимодействие на уровне рецепторов

· атропин + ацетилхолин или прозерин, будет проявляться Н – холиноэффект, то есть повышение артериального давления, тахикардия за счет возбуждения Н – холинорецепторов мозгового слоя надпочечников

· адреналин + α – адреноблокаторы – извращение эффектов адреналина

Таким образом, можно извратить эффект препаратов, которые между собой находятся в состоянии физиологического антагонизма, и которые влияют на разные типы рецепторов

· атропин + мускарин – нет извращения, поскольку антагонизм односторонний

· налоксон(налтрексон) + морфин – конкурентный антагонизм

· транквилизаторы бензодиазепины + флумазенил

· витамин К + антикоагулянты непрямого типа действия

Все вышеперечисленные комбинации препаратов – антагонистов можно использовать при отравлениях.

Прозерин является синергистом миорелаксантов деполяризующего типа(дитилин), но антагонистом – антидеполяризующих миорелаксантов

Взаимодействие на уровне медиаторов

· резерпин + ингибиторы МАО – извращение эффекта антидепрессантов(тахикардия, повышение артериального давления, возбуждение). Поскольку резерпин вытесняет норадреналин из гранул и МАО при этом заблокирован, это естественно приведет к повышению артериального давления

· октадин(захватывается транспортными системами в нервное волокно) + трициклические антидепрессанты(ингибиторы обратного захвата норадреналина). В итоге снижается гипотензивное действие октадина, поскольку октадин не попадает в нервное волокно

Физиологическое взаимодействие

Может, как ослабить, так и усилить действие препаратов.

· Этанол + седативные транквилизаторы, нейролептики, наркотические анальгетики, клофелин – потенцируют угнетение ЦНС

· Антидеполяризующие миорелаксанты + аминогликозиды – потенцирование миорелаксирующего действия

· Антигипертензивные + мочегонные, седативные, транквилизаторы – потенцированный синергизм

· Инсулин, синтетические сахаропонижающие средства + β – адреноблокаторы приводят к гипогликемии(оба снижают секрецию инсулина)

· Антибиотики широкого спектра действия(левомицетин, тетрациклин) + антикоагулянты непрямого типа действия - приводит к потенцированию эффекта антикоагулянтов непрямого типа действия, поскольку антибиотики снижают синтез витамина К

· Оральные контрацептивы + антибиотики широкого спектра действия – нежелательная беременность

Оральные контрацептивы подвергаются в печени глюкуронированию, затем в виде глюкуронидов поступают в двенадцатиперстную кишку, где под действием β – глюкуронидазы, которая продуцируется микрофлорой кишечника, происходит отщепление глюкуроновой кислоты и контрацептивы вновь всасываются(то есть осуществляется энтеро – гепатическая циркуляция). На фоне приема антибиотиков микрофлора гибнет, β – глюкуронидаза не вырабатывается, нарушается энтерогепатическая циркуляция, что приводит к выведению оральных контрацептивов из организма. Такую беременность нужно прерывать.

· Атропин + трициклические антидепрессанты – потенцирование М – блокирующих эффектов(запоры, тахикардия)

· Этанол + нейролептики – ускорение фенотиазина

· Фуросемид + цефалотин – нефротоксичность

· Фторотан + норадреналин – аритмии, сенсибилизация рецепторов к катехоламинам

· Курареподобные + аминогликозиды – потенцирование миорелаксации

· Блокаторы кальциевых каналов + β – блокаторы – усиление отрицательного инотропного и отрицательного дромотропного действия, снижение проводимости и уменьшение сократимости

· Сульфаниламиды + триметоприм – усиление эффекта(бактерицидное действие)