Лекция №3. Биологический смысл биотрансформации

Биологический смысл биотрансформации

Превращение любого вещества в более полярное (значит и более водорастворимое), которое может удалиться и выделиться через почки.

Ряд препаратов, которые имеют полярные группировки, являются водорастворимыми и удаляются в неизменном виде через почки или ЖКТ. Процесс биотрансформации может быть ступенчатым, причем вещество – продукт может стать более активным, чем изначальное вещество, то есть произошла активация лекарственного препарата и тогда изначальное вещество называется пролекарством (*:эналоприл). Изначальное вещество в организме может превращаться в токсичное вещество *: метиловый спирт в организме превращается в формальдегид. Изначальное лекарство частично может превращаться в неактивное вещество. Оба этих типа превращения изначального лекарства относят к реакциям первой фазы биотрансформации.

Первая фаза биотрансформации (реакции метаболической трансформации):

· окисление

· восстановление

· гидролиз

Реакции первой фазы могут не только обезвреживать лекарственные вещества, но и приводить к образованию токсичных веществ.

Реакции второй фазы: реакции синтеза или реакции коньюгации, которые в отличие от реакций первой фазы:

1.всегда ведут к инактивации либо самого лекарства, либо промежуточных продуктов, то есть это реакции собственно детоксикации

2.они осуществляются с затратой энергии (конъюгация – это присоединение эндогенного метаболита – остатка глюкуроновой кислоты, уксусной, аминокислоты и т. д.). идет присоединение активных форм этих соединений – ацетил – КоА, УДФ – глюкуроновой кислоты.

Реакции первой фазы.

Микросомальные ферменты печени участвуют в детоксикации. Наиболее важные функции: цитохром Р₄₅₀.(содержит железо с переменной валентностью).

Роль цитохрома Р₄₅₀:

· взаимодействие с субстратом (лекарством), в результате которого лекарство становится акцептором электронов;

· цитохром Р₄₅₀ способствует активации кислорода, участвующего в окислительной реакции, в результате любое вещество может быть окислено.

Реакции первой фазы (реакции метаболической трансформации):

1. окисление (алифатическое гидроксилирование, ароматическое гидроксилирование, окислительное деалкилирование, N – деалкилирование, окислительное дезаминирование).

2. восстановление альдегидов, кетонов, кислот, нитроредукция. В результате этих реакций биотрансформации происходит обезвреживание.

3. гидролиз – ему подвергаются замещенные амидокислоты, сложные эфиры.

Реакции второй фазы.

Это синтетические реакции, когда - либо само лекарство, либо его метаболит вступают в следующие реакции:

· глюкуронирование (морфин, пирацетам)

· сульфатирование

· ацилирование

· метилирование

Все вышеназванные реакции ведут к увеличению полярности и являются собственно детоксицирующими реакциями.

Последствия биотрансформации.

Для ферментов печени может проявляться в двух вариантах: фармакоиндукция или фармакоингибирование.

ФАРМАКОИНДУКЦИЯ – способность лекарственного вещества потенцировать активность ферментов печени (в первую очередь монооксигеназной системы). Существует более 200 лекарств – индукторов.

Лекарства – индукторы подразделяют по способности воздействовать на ту или иную изоформу цитохрома Р₄₅₀. субстратом – индуктором первого типа считают фенобарбитал. Индукторы второго типа – полициклические ароматические углеводороды (ПАУ, *: буспирон).

Механизм индукции в большей степени известен для индукторов второго типа. В цитоплазме гепатоцитов имеется рецептор, с которым взаимодействует ПАУ, после чего идет транслокация этого комплекса в ядро, где идет активация регуляторных участков гена, с последующей активацией синтеза белков – ферментов, участвующих в биотрансформации. Рассмотрим практическую значимость этого явления:

1.за счет этого явления идет привыкание к лекарству при его повторном применении (так называемая метаболическая толерантность).

2.когда назначают два препарата одновременно, один из которых является индуктором. Тогда он усиливает биотрансформацию свою и второго препарата. Этот эффект особенно важен, когда вместе с индуктором назначают препарат с узкой широтой терапевтического действия (*:фенобарбитал + антикоагулянты непрямого действия).

3.для лечения хронических отравлений

4.индукторы назначают при гипербилирубинемии любой этиологии(*:при резус – конфликтной беременности)

5.индукторы могут усиливать биотрансформацию и некоторых эндогенных веществ. Чаще всего это сказывается на уровне витаминов D и К, а также у людей пожилого возраста.

Вещества – индукторы: фенобарбитал, ПАУ, дифенин(противоэпилептическое), спирт этиловый, мужские половые гормоны, транквилизаторы.

ФАРМАКОИНГИБИРОВАНИЕ – способность лекарств уменьшать активность микросомальных ферментов печени.

Механизм данного явления: лекарство связывается с активным центром цитохрома Р₄₅₀ и конкурентно ингибирует метаболизм лекарства (*: циметидин, который связывается с железом гема цитохрома Р₄₅₀, далее уменьшает активность фермента, а значит и метаболизм). Это явление достаточно опасно и может привести к существенному повышению токсичности препаратов (*:левомицетин, бутадион, женские половые гормоны, циметидин).

У некоторых лекарств способность ингибировать определенный фермент (не только печени) лежит в основе механизма их действия(*:фосфор – органические вещества, антидепрессанты – ингибируют МАО, которая участвует в окислении биогенных аминов).

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ.

ЭКСКРЕЦИЯ – выделение лекарств в неизменном виде или в виде метаболитов.

Осуществляется экскреция почками, печенью, легкими, железами, может секретироваться с желчью. Самый важный орган выделения – почки, в которых идет:

1. Фильтрация (пассивное выделение лекарств с мочой)

2. секреция (активное выделение лекарств, сильных кислот и оснований в проксимальных отделах нефрона)

3. реабсорбция. Ей могут подвергаться только те лекарства, которые не подверглись биотрансформации или диссоциации (то есть не утратили липофильность)

ФИЛЬТРАЦИЯ

Подвергаются в основном слабые кислоты и слабые основания. Скорость фильтрации зависит от концентрации лекарства в крови и скорости кровотока. Способность почек к выделению слабых кислот и оснований проверяют по экскреции эндогенного креатинина, так как сильные кислоты и основания не фильтруются, а только секретируются.

Количественной характеристикой экскреции лекарств является несколько показателей:

1. почечный клиренс – условный объем плазмы, который полностью очищается от лекарства почками в единицу времени. Он не может быть больше скорости клубочковой фильтрации (у мужчин 120 мл|мин). *: клиренс у пенициллина 480 мл|мин, то есть можно говорить, что это лекарство выделяется секрецией.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИЛЬТРАЦИЮ ЛЕКАРСТВ:

· изменение рН мочи. *: барбитураты – при щелочной моче большая часть молекул барбитуратов будет диссоциирована, то есть не будет реабсорбироваться и следовательно скорость их выделения увеличится. А если лекарство – основание(алкалоиды, амидопирин), то ускорить их выделение можно подкислением мочи(аскорбинка в большом количестве).

· Форсированный диурез (только тех, которые выделяются в неизменном виде).

СЕКРЕЦИЯ.

Предназначена для выделения сильных кислот и сильных оснований, которые будут при любых физиологических рН диссоциированы. Существуют отдельные системы для катионов и для анионов. Эти системы предназначены для выделения эндогенных веществ (гепарин, мочевая кислота), но они могут быть конкурентно заняты лекарством.

Отличия процессов секреции от фильтрации:

1. секреция не зависит от рН мочи

2. форсированный диурез не способен изменить секрецию

3. могут секретироваться не только свободные фракции препарата (как при фильтрации), но и связанные

4. может иметь место конкуренция между лекарством и эндогенным веществом или двумя лекарствами за связь с белками – переносчиками(*:пенициллин конкурирует с этамидом, являясь его структурным аналогом).

5. секреция зависит от интенсивности кровообращения

РЕАБСОРБЦИЯ.

Реабсорбируются только те вещества, которые не утратили липотропности.

ВЫДЕЛЕНИЕ ПЕЧЕНЬЮ.

Выводятся в основном метаболиты. Некоторые из них (*: глюкурониды), попадая в кишечник, под действием ферментов кишечника или микрофлоры могут отщеплять глюкуроновую кислоту, становясь вновь липофильными и заново всасываясь(*:действие контрацептивов на основе энтерогепатической циркуляции).

ЭКСКРЕЦИЯ КИШЕЧНИКОМ.

Выводятся только нерастворимые в липидах, ионизированные при рН кишечника молекулы (*:ионообменные смолы – холестирамид, осмотические диуретики – МgSO₄ и т. д.)

ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗАМИ.

Хорошо выделяются галоиды (I₂, Br₂). При хроническом применении возникают раздражения (так называемая бромодерма). Выделения йода железами могут использоваться как отхаркивающее средство.

ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕГКИМИ.

Выводятся газообразные лекарства (наркоз), жидкости (спирт), частично камфора.

Лекция №4.

ФАКРМАКОДИНАМИКА.

Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий механизмы и эффект действия лекарств.

Виды действия лекарств:

1. прямое и косвенное. *: сердечные гликозиды – прямо действуют на сердце, косвенно – на почки. Самая большая частая разновидность косвенного действия – рефлекторное.

2. местное и резорбтивное. *: горчичник

3. главное и побочное. Побочные эффекты, которые наблюдаются при действии препарата в терапевтических дозах, обусловлены широким спектром действия препарата.

Побочное действие в диапазоне терапевтических доз при изменении условий может стать главным.

4. токсическое действие. Проявляется в диапазоне доз, превышающих терапевтическую. Токсическое действие, ни при каких условиях не может стать главным.

5. элективное(то есть избирательное). Вид действия, к которому стремятся фармакологи. Обусловлено избирательным взаимодействием с циторецептором; реже обусловлено избирательным накоплением препарата в каком – либо органе. *: наркозные вещества избирательно накапливаются в ЦНС – в 2 и более раз большая концентрация чем в крови. Это обусловлено сродством наркоза к фосфолипидам ткани мозга.

Побочное действие лекарственных препаратов.

Встречаются в 10 –20% случаев применения лекарственных средств.

0,5 – 5% из встречающихся побочных эффектов требуют госпитализации.

Классификация побочных эффектов:

1.побочные реакции, связанные с фармакологическим эффектами препаратов: адреналин – подробнее смотри лекцию №3.

2.токсические осложнения(проявляются в дозах, превышающих терапевтическую дозу).

Для количественного определения выраженности этих эффектов существует понятие – широта терапевтического действияили индекс терапевтическогодействия – это диапазон между дозами, оказывающими терапевтическое действие и токсическое действие. Чем этот диапазон шире, тем более безопасен препарат.

*: с узкой широтой терапевтического действия: аминогликозиды(антибиотики), чьим побочным эффектом является нефротоксичность(наблюдается у 26% больных); цитостатики(у 100% вызывают токсический эффект, действуя прежде всего на быстроделящиеся клетки).

3.нарушение иммунобиологических свойств организма:

· подавление нормальной микрофлоры кишечника(дисбактериозы, кандидозы)

· подавление иммунитета(глюкокортикоиды, иммунодепресанты).

4. аллергические реакции, протекающие по типу ГНТ или ГЗТ. Смотри сенсибилизацию. Отличием от первых трех видов – не дозозависимость.

5. идиосинкразия – необычная, нетипичная реакция на лекарственные препараты, обусловленная генетическими аномалиями, чаще всего ферментов, участвующих в биотрансформации данного лекарственного препарата. Реже – генетическими аномалиями, каких – либо физиологических систем.

Ферментопатии могут быть явными или скрытыми. Чаще они скрытые.

Скрытые Ферментопатии.

Ø Дефект псевдохолинэстеразы. Этот фермент обезвреживает лекарственные средства, являющиеся сложными эфирами. При применении таких препаратов эффект может быть очень выражен. Препарат дитилин – миорелаксант. При дефекте псевдохолинэстеразы его действие пролонгируется до двух часов, вследствие чего расслабляется также дыхательная мускулатура и наступает смерть.

Новокаин может привести к падению давления, ганглиоблокирующему эффекту.

Ø Недостаточность глюкозо – 6 – фосфатдегидрогеназы. Сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов(глютатион - редуктазы). Поэтому применение лекарств, являющихся сильными окислителями(противомалярийные средства, парацетамол, викасол, левомицетин), влечет гемолиз эритроцитов. Так как восстановленный глютатион – важный фактор, обеспечивающий сохранность эритроцитов.

Ø Недостаточность ацетилтрансферразы. Нарушается ацетилирование лекарств, которые обезвреживаются этим путем(сульфаниламиды, апрессин, изониазид). Таких больных называют медленными ацетиляторами. У них побочные эффекты выражены в волчаночном синдроме.

Явные Ферментопатии.

Ø Недостаточность каталазы – замедлен распад перекиси, в результате наблюдается изъязвление десен, выпадение зубов, гангрена зубов. Ярко выражены эффекты в период полового созревания, в период половой зрелости симптомы исчезают. Но сохраняется гиперчувствительность к этиловому спирту(но к метиловому спирту меньшая чувствительность, чем у обычных людей).

Генетически обусловленный дефект мембран саркоплазматического ретикулума. Очень велика опасность применения наркозов, нейролептиков и психотропных веществ. При применении данных препаратов возникает злокачественная гипертермия.

Больной имеет мелкую переднюю камеру глаза, поэтому применение атропина ведет к приступу глаукомы.

6. синдром отдачи. Возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее.

*: барбитураты подавляют быструю фазу сна.

При резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия.

7. синдром отмены.

*: глюкокортикоиды(собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве). При резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.

Элективное действие лекарств.

Самое желательное для фармакологов. Лекарственные вещества могут действовать на различные мишени – препарат диакарб(диуретик) действует на фермент карбоангидразу, ингибируя ее.

Омепразол(омез) – ингибитор протоновых насосов, применяется для лечения язвенной болезни.

Антидепрессанты ингибируют МАО, повышая уровень серотонина и норадреналина в крови.

Сердечные гликозиды действуют на транспортные системы – К|Na- АТФ –аза.

Ген – мишень для лекарственного препарата. Задача фармакологии будущего.

Рецепторы.

1. рецепторы, связанные с ионными каналами(в рецептор – управляемых каналах). Лекарство взаимодействует с рецептором на внешней стороне цитоплазматической мембраны, прямо непосредственно регулируя проницаемость канала.

*: ГАМК. Связан с хлорным каналом. При его действии канал открывается, хлор закачивается в клетку, возникает гиперполяризация и, следовательно, торможение.

Так работают Н – холинорецепторы(возбуждаются никотином). Подобно никотину работают возбуждающие аминокислоты(ВАК).

2. рецепторы протеинкиназы. Оказывает прямое влияние на активность эффекторного фермента. В качестве фермента – рецептора выступает тирозинкиназа, которая регулирует фосфорилирование белков.

Так работают инсулиновые рецепторы, рецепторов факторов роста(ТрФР).

3. рецепторы, сопряженные с эффектором через систему G – белков и вторичных мессенджеров. Это медленные рецепторы.

Данные рецепторы осуществляют опосредованное регулирование эффектора. Регулируют через систему G – белков работу ионных каналов, или наработку вторичных посредников.

Если рецептор связан через G_S – белок, то возбуждение рецептора приведет к накоплению в клетке цАМФ. Так работают адренорецепторы, дофаминовые, Н₂ – гистаминовые, А₂ – аденозиновые, серотониновые.

Если рецептор связан с аденилатциклазой через G_i – белок, то количество цАМФ в клетке уменьшается. Так работают α₂ – адренорецепторы, 5НТ₁ – гидрокситриптофановые, опиатные, α₁ – аденозиновые.

Рецептор, связанный через G_q – белок. Активация фосфолипазы(чаще всего С), которая разрушает мембраны с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерида, которые являются вторичными мессенджерами.

ДАГ активирует протеинкиназу С, что приводит к выбросу гормонов, медиаторов. Так работают α₁, Н_1,2, вазопрессиновые, ангиотензиногеновые.

4. Рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов. Характерен для липотропных средств. Рецепторы расположены внутри клетки, то есть лекарственное вещество должно пройти в клетку, чтобы провзаимодействовать с рецептором. Далее этот комплекс проникает в ядро и, воздействуя на определенные участки генов, способствует наработке определенных белков(стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы).

Этот вид рецепторов отличается от первых четырех по ряду признаков:

· Внутриклеточные рецепторы

· Лекарства, взаимодействующие с ними, обладают большим латентным периодом.

· Эффект сохраняется долго после отмены препарата.

Те лекарственные средства, которые обладают сродством(аффинитетом) к рецептору и вызывают изменение функции(то есть обладают внутренней активностью), называются агонистами.

Те вещества, которые обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью, называют антагонистами.

Если лекарство вызывает эффект меньший, чем полный агонист, то его называют частичным агонистом.

Полный агонист – лекарственное вещество, вызывающее максимально возможный эффект.

Если существует несколько подтипов рецепторов(например к опиатам – М и К), то вещество, которое к одному из рецепторов является агонистом, а к другому подтипу рецепторов – антагонистом, то его так и называют агонист– антагонист (например пентазоцин).

Эффекты, наблюдаемые при повторном применении лекарственных средств:

1. привыкание.

Механизмы, на которых толерантность может развиться:

· на уровне фармакокинетики(например при всасывании мышьяка)

· за счет индукции ферментов печени(метаболическая толерантность). Ей обладают все вещества – индукторы.

· На уровне фармакодинамики:

Ø За счет уменьшения чувствительности рецепторов – десенситизации

Ø За счет уменьшения количества рецепторов(down - регуляция). Характерна для миметиков.

Ø Уменьшение выделения эндогенных медиаторов

Ø Компенсаторное повышение физиологических функций. Например, для снижения артериального давления применяют вазодилататоры. Влечет за собой обязательный тахикардический эффект, то есть лекарство оказалось бесполезным в новых физиологических условиях.

2. Тахифилаксия(быстрое привыкание). Например, при форсированном вводе эфедрина. Он усиливает выброс запасов адреналина, поэтому при повторном введении через короткий промежуток времени эффект эфедрина будет значительно меньше, так как его запасы истощаются, а новые не успевают нарабатываться.

3. пристрастие. Возникает к психотропным лекарственным средствам(морфин, кокаин, героин, каннабиоиды, алкоголь, кофеин). Возникает лекарственная зависимость. Большинство из этих препаратов вызывает полную триаду:

· психическая зависимость – желание повторного приема лекарственного препарата с целью воспроизведения состояния эйфории. Эйфория – беспричинно повышенное настроение, эмоциональность. Именно она основа для желания повторного приема лекарств.

· Физическая зависимость – данный лекарственный препарат вмешивается в обмен биогенных аминов и вызывает нарушение этого обмена, то есть это вещества регулирующего типа(они подстраивают обмен под себя). Критерием формирования физической зависимости является абстинентный синдром. Это синдром лишения, который проявляется различными вегетативными расстройствами(перепады давления, боли в сердце, потливость, мышечные боли, суставные боли). Физическая зависимость более тяжелая степень зависимости от лекарственного препарата.

· Толерантность – устойчивость. Это физиологическая реакция организма на вторжение ксенобиотика. Механизмы толерантности к этому препарату могут быть различными(индукция ферментов печени, изменение чувствительности рецепторов, изменение медиаторного обмена). Толерантность формируется параллельно с пристрастием.

Не все психотропные лекарственные препараты вызывают полную триаду. Некоторые вещества формируют психическую зависимость – каннабиоиды(план, анаша, марихуана). Отмена таких препаратов будет сопряжена только с изменением настроения – депрессия, агрессия, тревожность.

4. кумуляция. Это явление, которое включает два подвида:

· материальная – при повторном применении препарата накапливается сам препарат

· функциональная – накапливается эффект препарата, а его самого уже нет.

Механизмы материальной кумуляции:

· высокая степень связывания с белками(кровяное депо)

· энтерогепатическая циркуляция

· кумуляции способствует нарушение функций печени, почек, обезвоживание и другие.

Если вещество обладает такими эффектами, то существуют специальные схемы дозирования: последующие дозы повторного приема называются ПОДДЕРЖИВАЮЩИМИ и как правило равны КВОТЕ ЭЛИМИНАЦИИ(количество препарата, выделившегося за сутки).

Механизмы функциональной кумуляции.

Она в основном характеризуется для препаратов, действующих на ЦНС. *: белая горячка – это алкогольный психоз в тот момент, когда алкоголь выводится из организма или его уже нет.

*: норадреналин вводят при острой гипотонии в вену. Сначала вводят струйно, а когда давление нормализуется, переходят на капельный вид. Норадреналин разрушается в течение нескольких минут(то есть сохраняется эффект предыдущего введения).

5. сенсибилизация – аллергическая реакция на повторный прием препарата. Эта реакция недозозависима, ее трудно предсказать. Нужно делать пробы. Аллергические реакции по 4 типам.

ГНТ. Связан с продукцией IgE, происходит дегрануляция тучных клеток, высвобождаются БАВ: гистамин, серотонин. Вызывается бронхоспазм, кожные сыпи, анафилактический шок(крайняя степень). Возникает на антибиотики, сульфаниламиды, анальгин.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Обусловлен образованием IgG, IgM и реакцией комплемента. Возникает на сульфаниламиды, барбитураты. Проявления – гранулоцито – тромбоцитопении, гемолитическая анемия.

НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА. Образуются иммунные комплексы, которые фиксируются на различные органы. Вызываются артриты, невриты, миокардиты, гепатиты.

ГЗТ. ОТСРОЧЕННАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ. Проявления – сывороточная болезнь, кожные дерматиты.

Профилактика – анамнез, пробы in vitro.