Клиническая фармакология противовоспалительных средств

Табл. № 1

СЕЛЕКТИВНЫЕ ^

ксамотерол, добутамин Амринон. милринон, эноксимон

Р - адреномиметики Ингибиторы ФДЭ

+ -

АТФ ц АМФ АМФ

аденилатциклаза фосфодиэстераза

активация фосфоламбана открытие кальциевых каналов

Увеличение транспорта Увеличение притока

Са саркоплазматическим Са в клетку

ретикумом

^ неселективные b₁-А миметики: допамин, адреналин, норадреналин.

Клиническая фармакология антибиотиков.

Среди достижений в области лечебной медицины ХХ века приоритет принадлежит антибиотикам (А). Первоначально считалось, что получена «волшебная пуля» П. Эрлиха, которая убивает исключительно патогенные микробы, но вскоре энтузиазм поубавился. Уже спустя 7 лет французские ученые обобщили опыт применения пенициллина и выпустили монографию под темпераментным названием «Злодеяния антибиотиков» т.е. миф о «волшебной пуле» растаял.

И так, спустя 50 лет от начала применения А мы имеем:

n несомненный положительный эффект;

n бесспорные отрицательные последствия, а именно: рост множественноустойчивых штаммов микроорганизмов, тем более это можно установить только ретроспективно и устойчивость развивается сразу к нескольким А.;

n возрастание роли в патологии удельного веса условно патогенной и вирусной инфекции;

n увеличение числа вялотекущих, атипичных инфекционных процессов;

n развитие ПЭ А.

Различают три механизма устойчивости:

n образование микроорганизмами ферментов (b-лактамазы и др.), разрушающие А;

n изменение проницаемости клеточной оболочки микробов или смены мишени действия;

n нарушение связывания А с рибосомами резистентных микробных клеток.

Имеются три пути формирования резистетности:

n селекция устойчивых штаммов;

n спонтанная мутация с селективной мультипликацией резистентных штаммов;

n передача генов от устойчивых микробов.

Последний путь наиболее важный и он подразделяется на:

n передачу через хромосомы;

n передачу через плазмиды.

Клинико-фармакологические требования к А:

n селективное подавление патогенных микробов;

n бактерицидный тип действия;

n медленное развитие устойчивости микробов к А;

n иметь устойчивость к b-лактамазам;

n иметь длительный Т-50 (прием 1-2 раза в сутки);

n максимальное накопление в зоне воспаления (макролиды 2 поколения);

n не повреждать воспаленную ткань (орган);

n сохранять устойчивость к продуктам распада ткани и микробов (фторхинолоны);

n при грам ²-² инфекции предупреждать развитие эндотоксического шока (имипенем);

n выпускаскаться в различных формах (для ступенчатой АБТ);

n быть недорогим (соответствие между стоимостью и эффективностью);

n не вызывать существенных ПЭ.

Антибиотики классифицируют по нескольким критериям: по механизму действия, по химическому строению, спектру и силе действия на микробы.

В сокращенном виде по механизму действия А подразделяются на 4 группы:

n ингибиторы синтеза клеточной оболочки микроба, на одной из последних стадий в сборке пептидогликанов. В реакции принимает участие карбоксипептидаза (транспептидаза). b-лактамный А имеет структурное сходство с субстратом (D-ала - D- ала), он связывается с ПСБ в центре фермента, предназначенного для субстрата. Это ведет к нарушению синтеза оболочки микроба, что способствует поступлению жидкости внутрь клетки и это ведет к ее гибели.

Ванкомицин и ристомицин имеют иной механизм действия. Ванкомицин образует комплексы с полимерами бактерий оболочки, а точка приложения ристомицина неизвестна.

n А., нарушающие функцию клеточной мембраны (полимексин, полиены). За раскрытие этого механизма советские ученые Овчинникова и Иванов отмечены государственной премией;

n ингибиторы синтеза НК:

а) блокаторы матричных функций ДНК (противоопухолевые, хлорохин);

б)блокаторы РНК - полимеразы (транскрипция) - рифампицин;

в)ингибиторы ДНК - полимеразы (репликация): фторхинолоны;

n ингибиторы синтеза белка (действуют на разные этапы сборки пептидной цепи на рибосомах):

а)блокаторы 30S - субъединиц рибосом: аминогликозиды (АГ), тетрациклины;

б)блокаторы 50S - хлорамфеникол, макролиды, линкозамины;

в)блокаторы внехромосомных ферментов: фузидин.

АГ нарушают последовательность включения аминокислот в пептидной цепи; макролиды нарушают наращивание пептидной цепи на рибосомах. Хлорамфеникол ослабляет формирование самих связей; линкозамины блокируют синтез в начале сборки пептидной цепи, тетрациклины блокируют синтез tРНК, фторхинолоны вызывают суперспирилазацию ДНК (нарушается считывание кода).

b-лактамные А.:

1 группа пенициллина

2 -«- цефалоспоринов

3 новые А.

Группа пенициллина имеет уже несколько поколений (3 или 5). Первое поколение - это бензилпенициллин и бициллин. В 1955 г выделено ядро пенициллина - 6-аминопенициллановая кислота, состоящей из 2-х колец: тиазолидинового и b-лактамного. И уже в 1960 г появились первые полусинтетические пенициллины:

n ампициллин с более широким спектром действия, большей длительностью Т-50 и устойчивостью к кислой среде желудка

n оксациллин с устойчивостью к b-лактамазе, более длительным Т-50 и устойчивостью к кислой среде желудка (резервный А. для лечения стафилакокковой инфекции)

n карбенициллин А. с широким спектром действия, действующий на синегнойную палочку, с более длительным Т-50.

Эти средства составили группу пенициллинов 2-го поколения.

Третье поколение - уреидопенициллины, включение фрагмента мочевины расширило спектр действия пенициллина и прежде всего они стали активны против синегнойной инфекции, но чувствительны с b-лактамазе.

В н/в имеется комбинированные пенициллины: советский препарат ампиокс (2:1) расчитан с учетом инактивации b-лактамазы оксациллином и широким спектром действия ампициллина. Лоуренс и Бенитт указывают, что оксациллин устойчив к b-лактамазе благодаря наличию боковой ацильной группы, которая защищает b-лактамное кольцо. Исходя из этого, ампициллин не защищен от фермента, а доза оксациллина ниже терапевтической. Поэтому мы не рекомендуем этот препарат тяжелым больным.

За рубежом популярны комбинации амоксициллина с клавулоновой кислотой (амоксиклав, аугментин) и ампициллина с сульбактамом (уназин). Оба компонента этих комбинаций являются частями b-лактамного кольца и отвлекают на себя b-лактамазу.

Группа цефалоспоринов по сравнению с пенициллином имеет:

n более широкий спектр действия

n более длительный Т-50

n более устойчивы к b-лактамазе

n реже дают аллергические реакции

n они более дорогие

В распоряжении медиков уже имеются 4 поколения этих А.

Первое поколение обладает антистафилакокковой активностью, устойчивых к пенициллину, действуют на стрептококки (исключая энтерококки), гонококк (цефазолин).

Второе поколение тоже действует на стафилококки, а также на эшерихил, протей, клебсцеллу, устойчивы к b-лактамазам (цефаклор, цефураксим).

Третье поколение цефалоспоринов имеет более широкий спектр действия чем 1 и 2 и большая активность к грам «-«микроорганизмам, устойчивы к плазмидным b-лактамазам (цефатаксим, цефаперазон, цефтазидим и др.).

Четвертое поколение Ц обладают высокий активностью к анаэробным бактериям и к бактериодам, стабильны к плазмидным и хромосомным b-лактамазам, хорошо проникают внутрь клетки, где связываются с ПСБ-3 (цефпиром).

Новые b-лактамы:

n карбопенемы: имипенем. Этот А разрушается протеолитическим ферментом почек и с целью блокады последнего к А присоединен целастатин натрия (тиенам).

Особенности имипенема:

n очень широкий спектр действия, универсальный А;

n быстрое, интенсивное проникновение через оболочку грам «-«бактерий, т.к. малые размеры молекулы легко приникают через белковые каналы (порины);

n устойчив к b-лактамазам;

n имеет постантибиотический период;

n на 30-35% снижает высвобождение бактериями эндотоксина (профилактика эндотоксического шока);

n низкая частота развития устойчивости;

n отсутствие перекрестной резистентности с др. b-лактамаными А.

Показания к имипенему:

n множественно устойчивая внутригоспитальная инфекция;

n не эффективность эмпирической АБТ и тяжелое состояние пациента, наиболее часто используется в палатах интенсивного наблюдения;

n полимикробная инфекция мягких тканей, костей;

n внутрибрюшная патология, особенно с нарушенным иммунитетом;

n осложненные инфекции мочевых путей, особенно при синегнойной.

Миропенем второй А из этой группы. Ему отдается предпочтение у лиц с риском судорожного синдрома при лечении синегнойной инфекции, устойчивой к имипнему.

Монобактамы (азтреонам или фирм. название Бристоль-азобактам) препарат без тиазолидиновой группы. По мнению некоторых ученых, это единственный А из b-лактамов, который можно вводить, если на др. А этой группы в анамнезе был анафилактический шок, но с учетом очень серьезного прогноза его вряд ли это стоит делать. Препарат высокоэффективен против грам «-«, в том числе и против синегнойной палочки. На грам «+» не действует. Устойчив против b-лактамаз. Наряду с имипенемом, азобактам является резервным А.

Карбацефемы - лоракортеф действует на грам «+» и «-«микроорганизмы.

АГ применяются трех поколений: первое - стрептомицин, канамицин; второе - гентамицин, сизомицин; третье - амикацин, нетилмицин. АГ первого поколения в общей практике не должны применяться. Канамицин может применяться как резрвынй А. для лечения ТБЦ.

Общие особенности АГ:

n быстрое действие;

n дозозависимый бактрицидный эффект;

n широкий спектр действия;

n синергизм с b-лактамными А;

n высокая эффективность;

n низкая степень резистентности;

n не высокая стоимость.

Третье поколение (амикацин и производный сизамицина - нетилмицин) назначается при тяжелой гентамицинустойчивой инфекции. Гентамицин используется при аллергии к b-лактамным А., для лечения внутригоспитальной инфекции. За рубежом для этих целей применяю Ц. 3 поколение и фторхинолоны, как более безопасные и более эффективные средства. Из-за постантибиотического эффекта нетилмицин используется один раз в сутки, что увеличивает его безопасность. Ингибирует b-лактамазу. Слабо действует на стрептококки (особенно гр. Д.).

Из группы тетрациклина переживает «ренессанс» сам тетрациклин:

входит в состав схемы антигелиобактериальной терапии и начал использоваться в качестве базисного ЛС при ревматоидном артрите (блокирует транскрипцию и трансляцию генов метллопротеаз), а также из своей дешевизны применяются для лечения атипичной инфекции (хламидии, микоплазмы).

Более эффективный и безопасный доксициклин.

Большим прогрессом в АБТ явилось создание и внедрение в практику макролидов 2 поколения: полусинтетические, азитромицин из подкласса азалидов (1988 г. «Плива» г. Загреб).

Кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и естественный А - спиромицин. Сравнительная характеристика азитромицина и эритромицина:

Показатель	Эритромицин	Азитромицин
Кислая среда	малоустойчив	устойчив
Спектр действия	широкий	более широкий
Токсичность	низкая	еще более низкая
Переносимость	хорошая	лучшая
активность против грам»-«инфекции		в 10-15 раз выше
Концентрация в тканях	после отмены нет	до 5-7 дней сохраняется в тканях

Общие особенности:

n длительный Т-50 (прием 1-2 раза в сутки);

n накапливается в зоне воспаления, во много раз выше, чем в здоровой ткани;

n хорошо переносится.

Для лечения инфекции ДП наиболее оптимальным является азитромицин, действующий на все микробы, вызывающие воспаление, в том числе и на гемофмльную палочку.

Для излечения пневмонии требуется 3 таблетки (~8$ США), что дешевле чем использование других А.

По многим параметрам фторхинолоны напоминают А. Делятся на уроантисептики (норфлоксацин) и системные препараты: офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробан), пенфлоксацин (абактал), сод. 2 атома фтора-ломефлоксацин (максаквин), обладающий высокой активностью против туберкулезной палочки и 3х фторированный - флероксацин, тема флоксацин.

Считается, что фторхинолоны являются элитными ПМ ЛС на рубеже двух столетий. На их базе разрабатываются противовирусные, противоопухолевые ЛС.

Особенности:

n принимаются внутрь и парентерально

n широкий спектр действия

n высокая активность

n хорошая переносимость

n низкий риск развития устойчивых штаммов

n отличную проникающую способность в клетку

n устойчивы к продуктам распада

n имеют длительный Т-50

n ингибируют метаб. ферменты в печени (повышают концентрацию теофиллина)

Принципы рациональной АБТ:

n устранение всего, что мешает лечению (восстановление дренажа)

n обоснование назначения (бактериальная инфекция)

n адекватный выбор препарата с учетом специфичности действия, накопления в зоне воспаления, безопасности для больного органа (ткани), предсказуемости переносимости

n оценка эффективности в первые 24-48 ч

n при отсутствии эффекта правильная замена (с иным спектром, механизмом действия)

n продолжительность АБТ через 2-4 дня N температуры отменяется (при урологических заболеваниях дополнительный контроль за содержанием микробов в 1 мм³ мочи - при 10⁴ или выше прием А. продолжается, при сепсисе, инфекционном эндокардите, комплексная оценка критериев отмены)

n определение показаний к комбинации АБТ (в первые дни при угрожающих инфекциях, при лихорадке с нейтропенией, инфекционный эндокардит, системная псевдомонадная инфекция)

Для успешной АБТ требуется:

n правильно выбранная доза

n правильный интервал введения

n способ введения при котором биодоступность А. повышается (сейчас ступенчатая АБТ)

n достаточная концентрация А, в органах, которые нужно лечить

n своевременное начало лечения

n достаточная продолжительность лечения, в некоторых случаях больше недели (эндокардит, остеомиэлит) или более месяца (ТБЦ)

При наличии ХПН по степени коррекции А. делятся на 3 группы:

1. Без коррекции - пенициллин, доксициклин.

2. Незначительная коррекция: ципрофлоксацин, оксациллин, ампициллин, имипенем, эритромицин, хлорамфеникол, линкомицин.

3. Значительная коррекция: офлоксацин, тетрациклин, гентамицин.

Коррекция осуществляется путем уменьшения дозы, увеличение интервала между введениями, разные дозы в течение суток, ужесточается контроль за содержанием креатинина в крови (хуже мочевины).

Ошибки врачей при АБТ:

n назначение А., без показаний (до 80%)

n несвоевременная оценка эффективности

n неадекватный выбор препарата

n излишнее увеличение продолжительности АБТ

n не соблюдение режима дозирования

ПЭ

1. Аллергические: немедленного типа - анафилактические шок, отек Квинке, крапивница, атопический насморк, бронхиальная астма, цитотоксического (лейкопения), иммунокомплексного характера (пов. температуры, боли в суставах, неуртикарная кожная сыпь, лимфоаденопатия, ув. селезенки, ув. СОЭ).

2. Токсического характера: ухо и почки (аминогликозиды), печень (рифампицин, тетрациклин).

3. Суперинфекция (кандидоз ЖКТ, псевдомембранозные колиты - линкозамины).

Перспективы согласно V Европейского конгресса микробиологов и инфекционистов:

n создание новых фторхинолонов с улучшенным КФ качествами

n создание новых макролидов, лучшие проникающих в восп. ткань

n создание карбапенемов и ц-споринов с расширенным спектром действия

n создание ингибиторов b-лактамаз

n совершенствование схем применения.

Противовоспалительные средства (ПВС) объединяют различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. ПВС разделяют на быстро- и медленнодействующие. Первые более выражено подавляют эксудативные, вторые - пролиферативные проявления воспаления.

Быстродействующие ПВС подразделяются на нестероидные ПВС (НПВС) и стероидные (ГКС), а медленнодействующие (или базисные, т.к. в большей степени оказывают влияние на элементы патогенеза) включают иммуномодулирующие (4-аминохинолины, препараты золота, тетрациклины и др., препараты вилочковой железы, селезенки, костного мозга, растительные ЛС) и иммунодепрессанты (неселективные: алкилирующие - циклофосфамид и антиметаболиты - псевдоазотистые основания - азатиоприн, а также антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат; селективные - циклоспорин А).

В той или иной степени НПВС и ГКС также обладают иммунотропным действием. Так, аспирин активирует ЕКК (естественные киллерные клетки), усиливает продукцию лейкоцитами интерферона.

НПВС - это производные органических кислот. Различают три поколения этих средств: первое - производные салициловой кислоты (аспирин), пирозолоны (анальгин), пиразолидиндиона (бутадион), парааминофенола (парацетамол); второе - все остальные; третье - средства одновременно блокируют оба ключевых фермента обмена арахидоновой кислоты (проходят клинические испытания).

Механизм действия НПВС сводится к блокированию циклоксигеназы (ЦОГ), предупреждая образование медиаторов воспаления (простагландинов, Рg).

Этим механизмом действия объясняются все как положительные, так и отрицательные эффекты НПВС:

n ПВ эффект;

n жаропонижающий;

n анальгизирующий;

n антиагрегантный эффект;

n восстановление menses при первичной дисменорее;

n способствует переношенной беременности и затяжным родам;

n гастротоксичность;

n аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения;

n у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин) за счет подавления депрессорной системы почек (в состав которой входят Рg);

n вызывают аллергические реакции типа крапивницы, ринита, астмы и др. за счет переключения обмена арахидоновой кислоты с ЦОГ пути на ЛОТ и образующиеся при этом лейкотриены в 10-100 раз активнее гистамина.

Механизм действия НПВС раскрыл Дж.Вейн. Его открытие включает три положения:

n ПВ действие обусловлено подавлением синтеза Рg;

n ПЭ связаны также с блокадой синтеза Рg;

n чем выше клинический эффект, тем выше его токсичность.

Это иллюстрирует ибупрофен. Так в дозе 0,2х3 раза он хорошо переносится, на ПВ действие весьма низкое. Превращение суточной дозы (0,6-1,2) в разовую резко повысило ПВ эффект и его гастротоксичность.

За эти положения Дж.Вейн получил Нобелевскую премию.

В среднетерапевтических дозах ПВ эффект НПВП располагается: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > ибупрофен > аспирин (последний является эталонным препаратом), по аналгетическому эффекту: диклофенак > индометацина > аналгина > пироксикама; по жаропонижающему действию: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен > ибупрофен.

Таким образом, в связи с выше приведенными данными, а также по переносимости приоритет принадлежит диклофенаку.

Анальгин используется для аналгезии и как антипиретик. Способен вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и др. ПЭ. В трех странах мира он запрещен к применению, а в США установлены жесткие ограничения на его использования. Если использование аналгина при остром инфаркте миокарда может быть объяснено профилактикой болевого шока, то применение этого препарата для предупреждения стенокардии не выдерживает критики.

ПВ эффект проявляется к концу недели, а полный - через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак), ретардированные формы (диклофенак - ретард). У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболиту фенацетина - парацитамол. В обычной дозировке не токсичен, но превышение дозы в 2-2,5 раза может подобно фенацетину повреждает почки и становится гепатотоксичным. Последнее объясняется тем, что один из его метаболитов обезвреживается путем конъюгации с SН-глютатиона, запасы которого при передозировке парацетамола истощаются и этот метаболит связывется с гепатоцитами с последующим их некрозом.

Наиболее актуальным ПЭ НПВС является их гастротоксичность. Выявлено ряд факторов риска последнего: большая дозировка, длительное применение, параллельный прием ГКС, пожилой возраст пациента, предшествующие заболевания ЖКТ, тип ЛП.

Для профилактики поражения ЖКТ пока нет единого метода, предлагаются следующие:

n прием менее гастротоксичных ЛП (ибупрофен, напроксен);

n прием ЛП в виде пролекарства (сулиндак);

n прием НПВС после еды;

n использование таблеток со спецоболочкой; использование углеводных контейнеров (циклодекстран);

n введение НПВС минуя желудок (свечи, в/м, в/в);

n параллельное применение антисекреторных ЛП и цитопротекторов, наиболее обосновано прием мизопростола (сайтотек) - синтетического аналога РgЕ, стимулирующего образование защитной слизи и обладающих хондропротекторным действием. Фирменный препарат, содержащий диклофенак натрия и мизопростола носит название АРТРОТЕК;

n назначение селективных блокаторов ЦОГ-2.

В связи с тем, что НПВС на 100% не подавляют воспаление и обладают ПЭ - идет поиск более эффективных и безопасных ЛС. Биохимики выявили по крайне мере два изомера ЦОГ: СОХ-1, обнаруженный в организме и катализирует образование слизи, регулирует внутрипочечный кровоток, обеспечивает функцию тромбоцитов и СОХ-2. У здоровых лиц обнаруживается лишь следы и индуцируется противовоспалительными факторами, обеспечивает синтез прововоспалительных медиаторов.

Считается, что блокада СОХ-1 вызывает ПЭ НПВС, а блокада СОХ-2 обеспечивает ПВ эффект. Для блокады СОХ-2 предложены набуметон (рефлен), миелоксикам (мовалис), нимесулид и др. Эти ЛС минимально влияют на ЖКТ. В связи с этими данными, Frolich (в модификации) выделяет 4 группы НПВС:

n селективные ингибиторы СОХ-1 (малые дозы аспирина);

n неселективные ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2 (все остальные ЛП);

n селективные ингибиторы СОХ-2 (набуметон, нимесулид, миелоксикам);

n высокоселективные блокаторы СОХ-2 (целоксиб, флосулид и др.), проходящие клинические испытания.

У лиц, принимающий НПВС на 40-50% уменьшается частота с-ч толстой кишки. В раковых клетках увеличивается СОХ-2, что увеличивает резистентность к апоптозу.

Т.о. селективные ингибиторы СОХ-2 могут проявлять определенную противоопухолевую активность. Есть некоторые перспективы применения их для лечения и профилаткики тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим и воспалительным поражением сосудов, т.к. у части пациентов отмечается резистентность к аспирину.

Предложены селенодержащие ПВС-зилеутон. Это ЛС дополнительно обладает иммуномодулирующим за счет селена (активирует ЕКК) и действует как радий протектор. ПВ действие обусловлено блокадой ЛОГ. В связи с тем, что обмен арахидоновой кислоты при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите идет преимущественно с образованием лейкотриенов, то зилеутон применяют при этих болезнях. Кроме того, выявлено, что зилеутон способен восстанавливать обоняние.

Клинико-фармакологические требования к НПВС:

n селективная блокада СОХ-2;

n быстрое и сильное ПВ действие;

n иметь длительный Т-50;

n не иметь существенных ПЭ.

Ближе всего этому соответствуют набуметон, нимесулид.

По силе ПВ действия приоритет принадлежит ГКС. Этот эффект обусловлен:

n торможением транскрипции и трансляции генов интерлейкинов;

n торможение транскрипции и трансляции генов металлопротеаз (коллагеназа, стромелизин);

n индукцией липокортина (макрокортина, аннексина), белкового в-ва, тормозящего активность фосфолипазы, что в свою очередь тормозит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидного комплекса клетки;

n подавлением экспрессии СОХ-2.

Выявлено, что при ревматоидном артрите резистентность к ГКС возможна обусловлена образованием антител к липокортину.

ГКС, кроме прямого ПВ действия, оказывают выраженный иммунотропный эффект, что очень важно при иммунозависимом воспалительном процессе. Это действие связано с:

n перераспределением лимфоцитов, моноцитов, макрофагов из крови в иммунокомпентные органы;

n снижение уровня Ig (вначале за счет усиления катаболизма, а при назначении больших доз и подавление их синтеза).

НПВП и ГКС быстро снижают явления воспаления, но РТГ - изменения СОЭ прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не поддаются влиянию вышеназванных ЛС. Требуются т.н. базисные средства влияющие более определенно на патогенез з-я. Эти средства индуцируют ремиссию.

Базисные средства:

1. Производные 4 аминохинолина.

2. Препараты золота.

3. Д-пеницилламин.

4. Цитостатики.

5. Тетрациклин.

6. Каптоприл.

7. Салазо препараты и др.

Для базисных средств характерно:

1. Медленное подавление клин. симптоматики.

2. Снижают СОЭ и острофазовые протеины.

3. Снижают уровень РФ при РА.

4. Замедляют прогрессирование РТГ-изм.

5. По некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща

6. Препараты золота и Д-пеницилламин уменьшает смертность больных РА.

Особенности клинического действия:

1. Медленное поступление клин. эффекта: начало через 2-3 мес; полный - 6 мес. Цитостатики через 4-6 недель.

2. Абсолютное большинство из них вызывает токсические (часто тяжелые) осложнения и обычно в первые 3 месяца применения.

Лучше других переносятся производные 4-аминохинолинового ряда: хлорохин и плаквенил, но к сожалению, их эффективность наиболее низкая. Врачи чаще их назначают там, где нет четких критериев для назначения др. базисных средств. Препараты соединяются с РНК и ДНК, в результате чего не образуется комплекс ДНК-анти ДНК. Обладает противорадиац. действием, подавляет синтез И-1 из/за внутриклеточного изменения рН, нарушает функции макрофагов. Наиболее популярны препараты золота. Они накапливаются в макрофагах и блокируют их участие в иммунных реакциях. Роль макрофагов сводится к обработке и высвобождению антигена (процессинг) и представление (презентация) его иммунологического фрагмента на своей поверхности Т и В-лимфоцитам.

Препараты Аи дают в 30% ПЭ: кожные, гематологические, нефропатию и др., а в поздний период (после 3 мес.) - ятрогенный фиброзирующий альвеолит. Д-пеницилламин получается при гидролизе пенициллина и в клинике принимается с 1977 г вначале при болезни Вильсона, а затем и в ревматологии. Механизм действия заключается в комплексировании его с медью соедин. ткани, вследствие чего снижается активность коллагеназы и уменьшается образование соед. ткани при РА, СС, ИФА, ЦП. Д- пеницилламин формирует комплексы дисульфидов и тиоловыми структурами в иммунных комплексах (показан при иммунокомплексных заболеваниях: васкулитах).

Предлагается начинать лечение Д-пеницилламином при:

n серопозитивном РА

n РА с ревматоидными узелками

n РА с васкулитом

Считается, что маркером костных эрозий при РА является уровень комплекса Ig А-a-I антитрипсина. Д-пен., связываясь с Ig А, освобождает a-I антитрипсин, который выполняет свою костнопротекторную функцию. ПЭ развивается часто: кожные, ЖКТ расстройства, в т.ч. нарушение вкуса, изменения крови, нефропатия, а малые дозы могут даже вызвать аутоиммунные ПЭ - тиреоидит, миастению.

Еще в конце 40-х годов шведка Шварц предложила для лечения РА сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В н.в. препарат переживает свой «ренессанс». Оказалось, что его эффект примерно равен др. БС, но лучше переносится и более доступен. Салазопрепараты блокируют липоксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты.

Цитостатики в лечении неонкологических больных - это всегда последняя ступень, это ЛТ отчаяния.

Российским институтом ревматологии разработаны критерии для назначения цитостатиков. Различают Ц. неселективные и селективные. Первые в свою очередь подразделяются на алкилирующие (ЦФ-) - тормозят деление клеток путем алкилирования ДНК, (препятствует ее диспирилизации и репликации) и антиметаболиты - структурные аналоги пуринов (азатиоприн) или фолиевой к-ты (метотрексат). Эффект наступает на 4-6 нед., хорошо переносится при назначении 7.5 мг в нед. Ц. из-за неселективности дают часто ПЭ, обусловленные торможением ДНК в различных клетках и прежде всего где интенсивно идет обновление (кл. крови, ЖКТ). В этом плане лучше всего новый Ц. - циклоспорин А., представляющий циклический полипептид из II аминокислот. Разработан и внедрен фирмой «Сандоз» в 1970-72 г.г. Основной механизм действия блокада синтеза И-й моноцитами и И-2 Т-хелперами)через рецепторные белки-циклофелины.

Преимущества Ц. перед ГКС и др. иммунодепрессантами:

n не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу

n в иммунодепрес. дозах не угнетают костный мозг

n сохраняется эффект после отмены

Кратко о ЛС, которые не обрели прочного места в лечении иммунозависимых заболеваний. ЛЕВАМИЗОЛ - первый иммуностимулятор, активирует Т-лимфоциты, прежде всего Т-супрессоры, увеличивает цАМФ. Влияет на макрофаги. В этом плане имеют место лишь исторический интерес, т.к. дает опасные осложнения (агранулоцитоз). КЕМОНТАН (Россия) иммуностимулятор.

Более перспективны препараты вилочковой железы - типопоэтин или селезенки - спленин.Оба они состоят из 49 аминокислот с активным ядром пентапептидом с 32 по 36 положение почти идентичным (разница в последовательности одной аминокислоты). Берлин-хеми создал этот пентапептид из спленина под названием «берлопентин». Препарат ускоряет восстановление изм. Иммунной системы, выступая более в роли иммуномодулятора, в т.ч. при СПИДе. Критерии оценки эффективности в ревматологии: ПБС:

1. Число воспал. суставов, суставной индекс Рича.

2. Сила сжатия кисти в мм. рт. ст.

3. Продолжительность утренней скованности в мин.

4. СОЭ и СРП и сыв. Амилоидные белки.

5. Боль (в баллах от 0 до 3).