В настоящее время существует единственный метод моделирования пространственной структуры белка, дающий достаточно точные модели, пригодные для технологии SBDD. Это метод моделирования структуры белка по гомологии, основанный на схожести первичных и пространственных структур исследуемого белка и его гомологов, для которых пространственная структура известна.
Широкомасштабные эксперименты показали, что точность модели белка, построенной по гомологии, зависит от схожести последовательностей моделируемого белка и белка-гомолога. Как правило, хороший результат получается, когда идентичность последовательностей превышает 40%. При идентичности менее 30% точность расчетов резко уменьшается.
2.1.4. Конечная селекция и приоритезация потенциальных мишеней
В настоящее время этот самый критический этап процесса создания новых лекарств может быть выполнен только вручную. На данном этапе производится оценка возможных финансовых и временных затрат и ряда плохо формализуемых критериев типа функции белка и его метаболической роли. Преимущественно это функция белка и его метаболическая роль.
|
|
К предпочтительным мишеням относят ферменты клеточной стенки, компоненты синтеза витаминов, компоненты систем транскрипции и трансляции. Предпочтительны также ферменты, катализирующие ключевые стадии метаболизма. Что касается структурных и транспортных белков, а также ферментов альтернативных метаболических путей, то их лучше исключать из списка потенциальных мишеней. С технологической точки зрения более предпочтительны водорастворимые белки по сравнению с мембранными.
В последнее время активно разрабатываются высокопроизводительные технологии экспериментальной проверки — валидации потенциальных мишеней (high-throughput target validation). Они позволяют проводить проверку примерно 10% всех белков, кодированных типичным бактериальным геномом.
Основные типы биомишеней.
На сегодняшний день установлено, что 95% всех фармакологических средств, в той или иной степени воздействуют на белки. Поэтому именно на поиск белковых мишеней, таких как ферменты или белки сигнальных систем и рецепторов, направлено сейчас основное внимание ученых. Помимо белков в качестве биомишеней могут выступать различные нуклеиновые кислоты: ДНК (гены), РНК и некоторые метаболиты.