Клеточные сортазы

Один из новых подходов к снижению патогенности грамположительных бактерий заключается в нарушении фиксации бактериальных поверхностных белков, способствующей проникновению патогена в организм хозяина.

Грамположительные бактерии продуцируют поверхностные белки, способствующие присоединению бактерии к клеткам организма-хозяина и препятствующие фагоцитозу. Поверхностные белки подвергаются катализируемому ферментом-сортазой процессу трансформации на клеточной стенке. Так S. aureus сортаза (SrtA) катализирует транспептидную реакцию, при которой поверхностный белок бактерии, расщепляется по связи между треониновым (Т) и глициновым (G) остатками. Затем карбоксильная группа треонина присоединяется к аминогруппе пентаглицинового мостика пептидогликана клеточной мембраны. Посредством этой реакции поверхностные белки ковалентно связываются с клеточной стенкой. Было показано, что сортаза играет существенную роль в функциональности поверхности бактериальной клетки, экспрессирующей вирулентные факторы, и патогенезе большого ряда инфекций, вызываемых S. aureus, от повреждений кожи и мягких тканей до эндокардита, септического артрита, остеомиелита и токсического шока. Таким образом, подавление сортазной активности может рассматриваться как новый подход к лечению инфекций, вызываемых грамположительными бактериями, дополняющий использова-ние стандартных методов, использующих традиционные антибиотики.

Сотрудниками Химического факультета МГУ были синтезированы новые классы низкомолекулярных SrtA-ингибиторов, являющихся производными пролина, тестирование которых привело к обнаружению соединений, подавляющих транспептидазную активность S. Aureus SrtA.