Вопрос 5 Биотехнология

Как микробиологическая трансформация получения гормональных Лс стероидной структуры получила свое развитие при создании ЛС.

К фармацевтическим препаратам, в производстве которых используется биотехнология, принадлежат стероидные гормоны, к основным представителям которых относятся кортикостероиды, прогестогены, эстрогены и андрогены. В медицинской практике стероидные гормоны применяются в качестве противовоспалительных, диуретических, анаболических, контрацептивных, противораковых лекарств.

В основе истории синтеза стероидных гормонов лежат методы биотрансформации (биоконверсии), результатом применения которых является превращение метаболитов в структурно родственные соединения под влиянием микроорганизмов или микробных клеток. В этом процессе весьма существенно, что микроорганизмы могут влиять только на отдельные (единичные) стадии довольно сложных и длительных процессов химического синтеза.

Общей чертой всех процессов микробиологической трансформации является изменение именно молекулярной структуры трансформируемого вещества, а не синтез молекулы de novo. Основные процессы микробиологической трансформации — это окисление, восстановление, декарбоксилирование, дезаминирование, гидролиз, метилирование, конденсация, изомеризация и т.д.

В настоящее время возможности и достоинства использования биотрансформации проявились наиболее ярко в области превращений стероидных соединений. Дело в том, что сложность и громоздкость молекул стероидов затрудняет даже незначительные их модификации химическим путем. Микроорганизмы могут осуществлять уникальные реакции в синтезе лекарственных препаратов стероидной природы, например 1,2-дегидрирование. Промышленный синтез таких важнейших лекарств, как гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон стал возможен только после разработки микробиологических способов их получения.

Внедрение биотрансформации в процессы получения стероидных гормональных препаратов вызвало буквально переворот в фармацевтической промышленности, позволив многократно удешевить и сделать эти ценные лекарственные препараты доступными для большинства нуждающихся людей.

Для синтеза указанных гормонов используют природные соединения, содержащие стероидную структуру, которую необходимо химически модифицировать перед введением функциональных заместителей того или иного гормона.

В качестве исходного сырья для производства этих препаратов используются стерины растений (класс фитостеринов). Прежде всего, это — эргостерин, обнаруженный у многочисленных представителей растительного мира, а также у грибов и микроорганизмов. Особенно много эргостерина в дрожжевых микроорганизмах (для его промышленного получения используют пекарские дрожжи). Следующий представитель фитостеринов — стигмастерин, который в значительных количествах присутствует в соевом масле и сахарном тростнике. В условиях промышленного производства из фитостеринов получают андростендиол (АД) путем окисления боковой цепи стерина с образованием 17-кетоандростана с помощью мутантных штаммов Mycobacterium vacca (штаммы, у которых блокированы системы, ответственные за полный распад стероидного скелета). В этой комплексной технологии помимо химических стадий используются методы микробиологической трансформации для введения гидроксильной группы в 1,1-положение стероидной структуры и двойной связи в 1,2-положение.

Способность трансформировать стероиды обнаружена в самых разных группах микроорганизмов. Используются, как правило, естественные штаммы, выделенные из почвы или из других объектов.

Широко используется в промышленности микробиологический синтез одного из основных кортикостероидов — гидрокортизона (кортизола) и его синтетических аналогов: преднизолона и дексаметазона.