Содержание занятия

Учебные вопросы:

1. Биофармация – одно из основных теоретических направлений технологии лекарственных форм. Роль отечественных ученых в становлении биофармацевтических представлений. История препаратов.

2. Понятие о терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов.

3. Определение фармацевтических факторов и их влияние на высвобождение действующих веществ из различных лекарственных форм.

3.1. Факторы, влияющие на растворимость лекарственных веществ в воде. Примеры.

3.2. Влияние степени дисперсности лекарственных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных средств. Примеры.

3.3. Понятие о полиморфизме вещества. Причины возникновения. Значение фактора.

3.4. Понятие «простая химическая модификация лекарственных веществ». Примеры влияния на высвобождение лекарственных веществ из лекарственных форм.

3.5. Роль вспомогательных веществ в технологии лекарственных форм. Влияние их на высвобождение. Примеры.

3.6. Влияние вида лекарственной формы на терапевтическую эффективность препаратов. Примеры.

3.7. Значение технологических процессов при изготовлении лекарственных форм и их влияние на фармацевтическую доступность.

Биофармация наряду с тестом фармацевтической доступности предлагает устанавливать специфический критерий для оценки влияния фармацевтических факторов на всасываемость лекарственного средства - биологическую доступность - степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит.

Исследования биологической доступности проводятся в виде сравнительных экспериментов “in vivo”, в которых лекарство сравнивается со стандартной (наиболее доступной) лекарственной формой этого же активного вещества.

Различают абсолютную и относительную биологическую доступность. В качестве стандартной лекарственной формы, при определении «абсолютной» биологической доступности применяется раствор для внутривенного введения. Внутривенная инъекция дает наиболее четкие результаты, так как доза поступает в большой крут кровообращения и биологическая доступность препарата в этом случае является наиболее полной - практически стопроцентной.

Однако, более распространено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. При этом стандартной лекарственной формой, как правило, служит раствор для внутреннего употребления и лишь в случаях, когда вещество нерастворимо или неустойчиво в водном растворе может использоваться другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается, например, суспензия микронизированного вещества или микронизованный препарат, заключенный в желатиновую капсулу.

Существуетнесколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ:

- с использованием индивидуальных и смешанных сорастворителей;

- гидротропное растворение;

- комплексообразование;

- солюбилизация с помощью ПАВ.

1. К сорастворителям, которые используются для повышения растворимости лекарственных веществ относятся: бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллосольв и др. Сорастворение заключается в том, что смесь двух растворителей может растворить большее количество вещества, чем каждый в отдельности.

2. Явление гидротропиии изучено сравнительно мало. Гидротропный эффект заключается в том, что водонерастворимое вещество становится растворимым в присутствии (третьего) компонента в концентрации его порядка десятков процентов. Обычно это органические вещества с небольшой молекулярной массой, имеющие в своем составе полярные радикалы, обеспечивающие хорошую растворимость его в воде. В качестве гидротропных сорастворителей используются: натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина и др.

3. Повысить растворимость труднорастворимых веществ можно при помощи комплексообразования. Например, получение водных растворов йода основано на образовании легко растворимых комплексных соединений йода с йодидами щелочных металлов. Гидрофильное комплексообразование используется часто для повышения растворимости антибиотиков. Например, для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатин, леворин, трихомицин, микогептин и др.) используется поливинилпирролидон, с которым последние образуют комплексные соединения, в которых водонераство-римое вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Полученные продукты хорошо растворяются в воде.

4. Наиболее часто и широкона практике используется солюбилизация. Явление солюбилизации былоизвестно еще в конце XIX столетия. Это процесссамопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ (поверхностно-активных веществ) соединений, нерастворимых или трудно растворимых в данном растворителе. В отечественой литературе такая растворимостьизвестна под названием коллоиднойилисопряженной. Солюбилизация обеспечивает высокуюстепень дисперсности лекарственных веществ,что способствует более быстрому и полному их всасыванию, а некоторые солюбилиза-торы способны потенцировать действие медикаментов, что позволяет соответственно снижать дозировку лекарственного вещества.

Различные ПАВ, используемые в качестве солюбилиза-торов, представляют большую группу химических соединений, которые получаются синтетическим путем или выделением из природных источников – растительного, животногоили минерального происхождения. Общим свойством ПАВ является их способность адсорбироваться на поверхности раздела фаз с образованием моно- и полимолекулярного слоя ориентирован-ных молекул (ионов), что приводит к изменению молекулярной природы поверхности и снижению межфазной поверхностнойэнергии.

ПАВ - это дифильные соединения, в которых содержатся гидрофильная и липофильная группы. На одном конце находится гидрофильная (полярная) группа (А), которая является источником сильных молекулярных взаимодействий, способствующих растворимости ПАВ в воде(рис. 1).

А - Полярная часть(гидрофильная)

Б - Неполярная часть (липофильная)

Рисунок 1

Схема строения молекулы ПАВ

Вторая часть молекулы (Б) гидрофобная (олеофильная) образована длинной углеводородной цепью, которая и является источником поверхностной активности. Поверхностная активность тем выше, чем длиннее углеводородная цепь и чем меньше гидрофильная полярная группа.

В соответствии со способностью к ионизации все ПАВ делятся на 4 основных класса: катионоактивные, анионоактив-ные, амфотерные и неионогенные.

У анионоактивных гидрофильная часть молекулы ПАВ в растворе несет отрицательный заряд. К ним относятся: щелочныеи и аммониевые соли жирных и сульфоновых кислот (мыла), алкилсульфаты, натрия лаурилсульфат, натрия стеарил-сульфат, альгинаты. Благодаря своим высоким смачивающим и эмульгирующим свойствам, анионные ПАВ используются для стабилизации лекарственных форм с неполярными или анионными лекарственными веществами.

У катионоактивных гидрофильная часть ПАВ несет положительный заряд. К ним относятся соли четвертичных аммониевых оснований (инертные мыла) и четвертичные фосфониевые основания.

Обе группы этих ПАВ (анионоактивные и катионоактивные) отличаются высокой поверхностной активностью, однако в фармации находят ограниченное применение вследствие оказания раздражающего действия на кожу, возможного химического взаимодействия с лекарственными веществами.

У амфотерных ПАВ в молекуле имеются как катионные, так и анионные полярные группы, связанные с углеводород-ными группами. Поверхностная активность этих веществ зависит от рН среды: в кислой среде они выступают как катионоактивные, в щелочной - как анионоактивные. К ним относятся белки, лецитины и др. Их применение в практике ограничивается использованием при создании липосом вследствие их легкой поражаемости микроорганизмами. Они требуют использования специальных методов обработки (УЗ-стерилизация и др.).

Молекулы неионогенных ПАВ (НПАВ) не содержат группы, способные ионизироваться в растворах. Гидрофильная часть их состоит из нескольких гидроксильных групп или эфирных звеньев. Она должна иметь большие размеры, чтобы такие вещества имели хорошую растворимость в воде. К НПАВ относятся сложные эфиры, образованные жирнымикислотами и различными гликолями (диэтиленгликолем, пропиленгликолем, глицерином, сорбитом, сахарозой).

Основную часть этого класса соединений составляют продукты, полученные в результате конденсации окиси этилена или пропилена с жирными кислотами и спиртами, эфирами сорбита, различными алкилфенолами, алкилмеркаптанами и т.д.

Большой ассортимент поверхностно-активных веществ разнообразной природы, состава и строения, используемых в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, солюбилизаторов, смачивающих, моющих и диспергирующих средств, создает трудности при выборе их для определенных целей.

С целью решения этой проблемы была предпринята попытка найти количественную характеристику поверхностно-активных веществ, по которой можно было бы судить о его практическом применении. В 1949 г. Griffin предложил классификацию, согласно которой каждое поверхностно-активное вещество характеризуется определенным значением числа гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которая показывает соотношение гидрофильных и гидрофобных свойств в молекуле. Величина ГЛБ прямопропорциональна весовой части гидрофила и уменьшается с увеличением липофильности молекулы поверхностно-активного вещества.

Числовые значения ГЛБ всех поверхностно-активных веществ, согласно классификации располагаются в пределах от 1 до 40. Низкие показатели ГЛБ соответствуют сильно выраженным липофильным, а более высокие - гидрофильным свойствам.

В фармации наиболее часто для солюбилизации используются неионогенные поверхностно-активные вещества, которые химически индеферентны, стабильны, малочувствительны к изменениям рН среды, выдерживают тепловую стерилизацию безразложения, не аккумулируются в живом организме и по сравнению с другими ПАВ менее токсичны.