Сравнительная характеристика эталонного и безэталонного методов

Естественно, возникают методологические вопросы. Какой метод целесообразно использовать в том или ином случае?

Есть ли необходимость иметь в арсенале методов контроля чистоты лекарственных веществ два метода – эталонный и безэталонный, если оба они служат для решения одной и той же задачи?

Существование двух методов контроля пределов содержания примесей в лекарственных веществах обусловлено существованием двух способов нормирования этих пределов.

При этом, если предел содержания данной примеси в препарате задан численным значением, используется эталонный метод, если же предел содержания примеси в препарате нормирован как проявление в определенных условиях испытания, применяется безэталонный метод.

В связи с тем, что относительная ошибка эталонного метода определения предела содержания примеси составляет 10%, а безэталонного гораздо больше (25%), многие национальные фармакопеи и в том числе отечественная стремятся там, где это возможно, нормировать предел содержания примеси численным значением для того, чтобы использовать более точный метод контроля.

В особенности это необходимо для определения токсичных общих примесей (аммиака, тяжелых металлов, мышьяка). Вот почему, для определения таких высокотоксичных примесей как тяжелые металлы и мышьяк используются эталонные методы, в которых концентрации эталонных растворов свинец-иона и мышьяка равны чувствительности соответствующей реакции (см. таблицу). Хотя безэталонные методы позволяют контролировать ту же величину предела содержания тяжелых металлов и мышьяка, но они менее точны.

Однако ряд объективных причин не всегда позволяет нормировать пределы содержания всех примесей численными значениями. Важнейшими из этих причин являются следующие:

1. невозможность приготовления эталонного раствора данной примеси;

2. необходимость контроля минимальных значений пределов содержания примесей;

3. стремление к упрощению анализа.

Действительно, предел содержания большинства специфических примесей нормируют как ответ в определенных условиях испытания, потому что не представляется возможным приготовить эталонный раствор данной специфической примеси, либо из-за того, что природа примеси не известна, либо вследствие того, что примесь не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к стандартным веществам.

Возможными путями преодоления этих трудностей в использовании эталонных методов могут быть:

1. использование эталонов цветности, приготовленных из стандартных веществ, моделирующих спектральные характеристики специфических примесей;

2. использование хроматографических и спектральных методов контроля чистоты лекарственных веществ.

В ряде случаев ФС рекомендуют контролировать наличие общих примесей безэталонным методом, хотя эталонные растворы на эти примеси имеются.

Эта ситуация обусловлена необходимостью контроля минимальных значений пределов содержания этих примесей и стремлением к упрощению анализа.

Из сопоставления уравнений (6) и (15) видно, что при прочих равных условиях, безэталонный метод позволяет контролировать меньшие значения пределов содержания примесей, чем эталонный метод. Кроме того, безэталонный метод менее трудоемок и более экономичен, чем эталонный. В связи с этими соображениями безэталонный метод, можно использовать для контроля нетоксичных примесей, несмотря на его меньшую точность.

ПЛАНИРОВАНИЕ МЕТОДИК КОНТРОЛЯ ОБЩИХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ

Понимание методологии контроля чистоты лекарственных веществ необходимо при разработке обоснованных нормативных требований к лекарственным веществам с одной стороны и для осмысленного осуществления контроля лекарственных веществ, с другой. Чтобы студенты лучше усвоили учебный материал, рассмотрим решение типичных задач. Начнем с простейших задач.

1.2.5.1. ЗАДАЧИ НА РАСЧЕТ НОРМИРОВАННОГО ПРЕДЕЛА СОДЕРЖАНИЯ ПРИМЕСЕЙ (С_Н)

Пример 1. Определить численное значение предела содержания хлоридов в препарате, если известно, что 10 мл раствора препарата (1:10) должны выдерживать испытание на хлориды.

Решение. По условию задачи дано: V / А = 10, Р=1, концентрация эталонного раствора хлорид-иона (Сэ) равна 0,0002% (таблица).

После подстановки данных в уравнение (6) имеем:

С_Н = С_Э·V·Р / А = 0,0002·10·1 = 0,002%

Ответ: не более 0,002% в препарате.

Такое же численное значение предела содержания хлоридов в препарате нормировано в ФС 65 (ГФХ) на антипирин, из которой нами взят текст методики.

Пример 2. Определить численное значение предела содержания железа в препарате, если известно, что приготовление испытуемого раствора осуществляют по следующей методике: 1 г препарата смешивают с 5 мл разведенной соляной кислоты и 45 мл воды, нагревают до кипения и фильтруют. 2,5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл должны выдерживать испытание на железо.

Решение. По условию задачи дано: А = 1 г, V = 5+45 = 50 мл, Р = 10/2,5 = 4, концентрация эталонного раствора железо (III)-иона составляет 0,0003% (таблица).

После подстановки данных в уравнение (6) имеем:

С_Н = С_Э·V·Р / А = 0,0003·50·4 / 1 = 0,06%.

Ответ: не более 0,06% в препарате.

Такое же численное значение предела содержания железа в препарате приведено в ФС 109 (ГФХ) на глину белую, откуда был взят текст методики.

Пример 3. Определить численное значение предела содержания цинка в кальция хлориде, если известно, что раствор 1 г препарата в 10 мл воды не должен давать реакции на цинк (ГФХ, ФС 119).

Решение. Как видно из методики анализа, контроль предела содержания цинка в препарате осуществляется безэталонным методом, поэтому численное значение предела содержания цинка в препарате следует вычислять по уравнению (11). По условию задачи дано: А =1 г, Р = 1, V = 10 мл, чувствительность реакции на цинк равна 0,0001% (таблица).

После подстановки значений в уравнение (15) имеем:

С_Н = С_Ч·V·Р / А = 0,0001·10·1 / 1 = 0,001%

Ответ: не более 0,001% в препарате.

Пример 4. Определить численное значение предела содержания железа в препарате, если известно, что 30 мл препарата, упаренные до 10 мл не должны содержать железа более чем 3 мл эталонного раствора, разведенного водой до 10 мл.

Решение. Дано: А = 30, С_Э = 0,0003·3/10 (концентрация эталонного раствора специально приготовленного из стандартного разведением 3 мл до 10 мл), V = 10, Р = 1. После подстановки этих значений в уравнение (6) имеем:

С_Н = С_Э·V·Р / А = 0,0003·3·10·1 / 10·30 = 0,00003%

Ответ: не более 0,00003% в препарате.

Такое же значение предела содержания железа в препарате дано в ФС 18 (ГФХ) на кислоту хлористоводородную разведенную, откуда был взят текст методики.

Пример 5. Определить численные значения пределов содержания хлоридов и сульфатов в препарате, если известно, что приготовление испытуемых растворов осуществляют по следующей методике:

Хлориды. 1 г препарата нагревают с 20 мл воды до кипения, сразу же охлаждают и фильтруют. 4 мл этого фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты.

Решение. Дано: А = 1 г, V = 20 мл, Р_Сlˉ = 2,5 и РSO₄^2– = 1 при определении хлоридов и сульфатов соответственно. Подставляя необходимые значения в уравнение (6) имеем:

Для хлоридов – С_Н = С_Э·V·Р_Сlˉ / А = 0,0002·20·2,5 / 1 = 0,01%

Для сульфатов – Сн = Сэ·V·РSO₄^2– / А = 0,001·20·1 / 1 = 0,02%

Ответ: содержание хлоридов не более 0,01% в препарате;

содержание сульфатов не более 0,02% в препарате.

Такие же значения пределов содержания хлоридов и сульфатов в препарате даны в ФС 458 (ГФХ) на норсульфазол, откуда был взят текст методики.

Пример 6. Определить численное значение предела содержания кальция в препарате «Натрия цитрат для инъекций», если известно, что приготовление испытуемого раствора осуществляют по следующей методике: 1 г препарата помещают в платиновый тигль, осторожно обугливают и прокаливают при температуре около 600°С, Остаток в тигле растворяют в 2 мл разведенной уксусной кислоты, фильтруют через маленький беззольный фильтр в пробирку, промывают тигель и фильтр водой 2 раза по 3-4 мл. Промывные воды присоединяют к основному раствору и доводят водой до 10 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на кальций.

Решение. Дано: А = 1 г, С_Э = 0,003% (таблица). Подставляя эти величины в уравнение 7 имеем:

С_Н = С_Э·10 / А = 0,003·10 / 1 = 0,03%

Ответ: содержание кальция не более 0,03% в препарате.

Такое же значение предела содержания кальция в препарате дано в ФС 429 (ГФХ), откуда был взят текст методики.

Пример 7. Определить численное значение предела содержания мышьяка в препарате «Мепротан», если известно, что 0,25 г препарата должны выдерживать испытание на мышьяк.

Решение. Дано: А = 0,25. Подставляя эти величины в уравнение 10 имеем:

С_Н = 0,00005 / А = 0,00005 / 0,25 = 0,0002%

Ответ: содержание мышьяка не более 0,0002% в препарате.

Такое же значение предела содержания мышьяка в этом препарате дано в ФС 388 (ГФХ), откуда был взят текст методики.

Пример 8. Определить численное значение предела содержания тяжелых металлов в препарате «Викасол», если известно, что сульфатная зола из 0,5 г препарата должны выдерживать испытание на тяжелые металлы.

Решение. Дано: А = 0,5; С_Э = 0,00005 (таблица). Подставляя эти величины в уравнение 7 имеем:

С_Н = С_Э·10 / А = 0,00005·10 / 0,5 = 0,001%

Ответ: содержание мышьяка не более 0,001% в препарате.

Такое же значение предела содержания мышьяка в этом препарате дано в ФС 729 (ГФХ), откуда был взят текст методики.