Билет № 35/3

Дайте сравнительную характеристику лекарственной форме «капсулы». Перечислите факторы, влияющие на качество капсул.

· Предложите технологическую и аппаратурную схему производства твёрдых желатиновых капсул.

· Объясните принцип работы оборудования для их получения и наполнения.

Капсулы — дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги в некоторых случаях исключается их неприятный вкус и залах. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки.

Различают два типа капсул: твердые с крышечками и мягкие, с цельной оболочкой.Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет. специальных канав и выступов для обеспечения замка В зависимости от средней вместимости их выпускают. восьми размеров от «000» (наибольшего) до «5» (наименьшего).

Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 ил, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1—0,2М мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда жемчужины или перлы, а с удлиненной шейкой — тубатины, из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).

Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, пвх и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 ил, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1—0,2М мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда жемчужины или перлы, а с удлиненной шейкой — тубатины, из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).

Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, пвх и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕЛАТИНА

Использование желатина при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель Его получают из различного коллагенсодержащего сырья главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом полученный продукт при кислой обработке известен как желатин типа А, при щелочной – типа Б, различаются они изоэлектрическими точками..

ПРОИЗВОДСТВО ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ

Производство капсул состоит из следующих основных стадий: приготовление желатиновой массы, получение оболочек — формирование капсул, их наполнение, покрытие капсул оболочками, контроль качества.

В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

Приготовление желатиновой массы

Желатиновая масса во многом определяет качество капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количествах в зависимости от вида капсул. Для твердых капсул масса содержит небольшое количество глицерина (до 0,3 %), для мягких его количество увеличивается до 20—25 %. В состав массы могут входить раз личные вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению, такие как пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества, консерванты. Применяют в качестве пластификаторов: сорбит, полиэтиленсорбит (3—15 %) с оксиэтиленом (4— 40%), гексантропол и др. В качестве красителей используют: титана двуоксид (белый цвет), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый>, индиготин (синий). Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят кон серванты: калия метабисульфит (до 0,2 %), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1 %), кислоту салициловую (до 0,12 %), нипагин и нипазол в соотношении 7:3 (0,1—0,5 %).

Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25—30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и под водкой вакуума. Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч.

В зависимости от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы: 1) с набуханием желатина; 2) без набухания. 1) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15-I8˚С) на 1,5—2 ч, затем расплавляют его при температуре 45—75 °С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или б0°С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5—3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования.

2) В воде, нагретой в реакторе до 70—75°С, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5—З ч при температуре 45—50 °С. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре.

Получение оболочек — формирование капсул

Существуют З метода получения желатиновых капсул: «погружение», капельный, прессование (штампование).

Метод погружения состоит в том, что в термостатируемую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы- штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимают с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и про водят по конвейеру через кондиционированные сушилки Образовавшиеся капсулы подрезают, снимают их половинки — корпус и крышечку и затем комплектуют.

При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными ‘растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам-держателей со штифтами, их количеством механизмами устройства

Изготовление твердых капсул на полуавтомате фирмы Colton, состоящем из следующих основных частей: сосуда из желатиновой массы в термостатируемом кожухе, погружающего механизма с формами-штифтами сушильной установки, автоматического узла для подрезания снятия и комплектования капсул

Цилиндрические формы штифты на раме держателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и вращаясь вокруг своей оси, Поднимаются и про несколько стадий: сушки, сначала при температуре воздуха 26—27 С и относительной влажности 45—50 %, затем при температуре 18 °С и относительной влажности 70—75 %. Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышками, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45—47 мин. Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарствёнными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Маслообразный препарат из резервуара (1) с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство (З), откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой (2) в жихлерный узел (4), где происходит формирование капель. С помощью пульсатора (5) капли отрываются и поступают в охладитель (7), представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным- (+4°С) маслом оливковым или парафином жидким (8). Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов (6). Капсулы промывают и сушат в специальной камере.

Метод характеризуется высокой производительностью (28-1 00 тыс/ч), точностью дозирования лекарственного вещества (+- 3%), гигиеничностью, прочностью выпуском капсул хорошего внешнего вида

Недостатки метода связаны с возможностью применения капсулируемых веществ с плотностью и вязкостью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов А, Д, Е, К, раствора нитроглицерина и др.

Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин.

На машинах типа КS4 (ФРГ) желатиновую ленту, полученную из желатиновой массы, отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает горячая вода (45—55 ˚С) Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы,в которое поступает лекарственное вещество. Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины малопроизводительны и в настоящее время заменяются другими.

Американский инженер Р. И. Шерер предложил горизонтальный капсульный пресс заменить двумя противоположновращающимися барабанами, снабженными рядами винторезных матриц. Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных концов, по мере того как винторезные формы совмещаются, производится наполнение капсул жидкими или пастообразным и лекарственными веществами, через клинообразное устройство образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие емкости. Эти машины высокопроизводительны (до 20 тыс/ч) и отличаются высокой точностью дозирования (%).

В настоящее время внедрены автоматы следующих поколений. Желатиновая масса из термостата (1), имеющего нагревательный элемент (3) с терморегулятором и циферблатным термометром (2), самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам (4) в правый и левый распределительные бункеры (5) с нагревательными элементами (6) и затворами (7). Режим работы нагревательных элементов задается на пульте управления. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации (8) регулируется подъемом или опусканием зазора (7) и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины.

Барабаны желатинизации (8) охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера (11). Температура и относительная влажность воздуха регулируются задающим устройством (12) и контролируются термометром (9), скорость движения — заслонкой (10). Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел (13) для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками (21) желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом (17) и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками (14). Инъекционный сегмент (17) имеет нагревательные элементы (18), режим работы которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках (14) помещены матрицы (15) с выступом (16). При прохождении между нагретым инъекционным сегментом (17) и валками (14) ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера (19) с помощью дозаторного насоса (20) ленты вдавливаются в матрицы (15), одновременно под давлением выступов (16) получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы (15). Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 оси относительной влажности 20—35 %, а за тем в тоннельной сушилке в течение 12—18 ч до содержания влаги не более 10%.

Наполнение капсул

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2—5 %. В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного

вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. В автоматах МG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных веществ и полировки. Схема наполнения капсул:

2.

Контроль качества

При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение.

При определении среднее массы взвешивают 20 не вскрытых капсул для определения их средней массы, затем — каждую отдельно и сравнивают с ней. Отклонение не должно превышать:1:10 %. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку. для мягких капсул с жидким или пастообразным содержанием оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с по следующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других указаний в частных статьях, ее отклонение от содержимого каждой капсулы не должно превышать 1:10 %. В 2 капсулах допускается отклонение до 25 %. Если более 2, но не более 6 капсул имеют отклонения от средней массы в пределах 10—25 %, то определяют содержание каждой из них и среднюю массу 60 капсул, взяв 40 дополнительно к первоначальному количеству. Не более б капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более 10 % и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение более 25 %. Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.

Определение однородности дозирования при содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества, испытание проводят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в частных статьях.

Определение распадаемости и растворения проводят согласно статье <Таблетки> Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде не менее 75 % действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.Упаковка должна быть плотно закрыта, предохранять от воздействия влаги. Хранение – в условиях, обеспечивающих стабильность в течение установленного срока годности. Как правило, капсулы хранят в сухом, прохладном месте. Номенклатура лекарственных средств, производимых отечественной промышленностью в виде капсул, ежегодно расширяется и включает свыше 20 наименований: левомицетин, линкомицин, оксоциллин, масло касторовое, экстракт папоротника мужского, раствор витамина А масляный, раствор витамина Е масляный,олиметин, бальзам Шостаковского (винилин), налидол, раствор нитроглицерина и др.