Эмиграция сосудов. Фагоцитоз. Отек и экксудация при воспалении

Молекул адгезии (селектинов, интегринов), хемоаттрактантов (фрагмента С5а, лейкотриена В4, фактора активации тромбоцитов, МСР-1, лимфотоксин).

Эмиграция (emigratio от лат. e-migrare - выселяться, переселяться) – выходлейкоцитов из сосудов в ткань является ключевым событием патогенеза воспаления.Осуществляется путем диапедеза главным образом через стенку венул (процессполностью активный, требующий энергии и осуществляемый с усиленным потреблениемкислорода и участием ионов кальция и магния, необходимых для контрактильных явленийв лейкоците).Первоначально среди лейкоцитов экссудата в очаге острого воспаленияпреобладают гранулоциты (к 10-й мин от начала воспаления, максимальное количествочерез 4-6 ч), в основном нейтрофилы, а затем - моноциты-макрофаги (преобладают в очагеострого воспаления спустя 16-24 ч и достигают пика, как правило, на 3-й сут). Позже вочаге накапливаются лимфоциты.Механизм эмиграции состоит в явлении хемотаксиса (И. И. Мечников).

Пусковой момент активации фагоцитов - воздействие на рецепторы (частоспецифические) клеточных мембран разнообразных хемотаксических агентов(хематтрактантов: фрагменты комплемента, фибринопептиды и продукты деградациифибрина, калликреин, проактиватор плазминогена, фрагменты коллагена, фибронектин,метаболиты арахидоновой кислоты, цитокины, лимфокины, бактериальные пептиды,продукты распада гранулоцитов), высвобождаемых микроорганизмами или фагоцитами, атакже образующихся в ткани в результате действия воспалительного агента или подвлиянием самих фагоцитов → происходит дыхательный (респираторный,метаболический) взрыв, состоящий в резком повышении потребления кислорода иобразовании активных его метаболитов, направленный на дополнительное вооружениефагоцита высокореактивными токсическими веществами для более эффективногоуничтожения микроорганизмов.

Также в фагоците происходит повышенная выработкаособых мембранных гликопротеинов, определяющих адгезивность фагоцита, понижение поверхностного натяжения мембраны и изменение коллоидного состояния участков цитоплазмы (обратимый переход из геля в золь), что создает условия для образования псевдоподий; активация актиновых и миозиновых микрофиламентов, лежащую в основе миграции; усиленная секреция с выделением веществ, облегчающих прикрепление лейкоцита к эндотелию, таких как лактоферрин, катионные белки, фибронектин, интерлейкины → лейкоциты выходят из осевого тока крови в плазматический (этому способствует нарушение реологических свойств крови, замедление кровотока, изменение его характера, в частности уменьшение краевой плазматической зоны) → происходит приклеивание лейкоцитов к эндотелию -развивается феномен краевого стояния лейкоцитов (вследствие возрастания адгезивных свойств и лейкоцитов, и главным образом эндотелиальных клеток за счет усиленной продукцией ими адгезивных гликопротеинов-селектинов: L-селектин экспрессируется постоянно на поверхности всех форм лейкоцитов, E-селектин появляется на поверхности мембраны эндотелиальных клеток через несколько часов после их активации цитокинами после повреждения тканей, P_селектин синтезируется в эндотелиальных клетках постоянно и экспрессируется на поверхности при их активации, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирующих лейкоцитов) → первоначальный контакт лейкоцитов с эндотелием непрочен и под влиянием кровотока они перекатываются по поверхности фибриновой пленки (rolling) → более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию происходит за счет появляющихся на поверхности лейкоцитов других молекул адгезии-интегринов, которые вступают в контакт со своими лигандами на поверхности эндотелиальных клеток (иммуноглобулинами ICAM-1,ICAM-2, VCAM-1) → создаются условия для образования между лейкоцитом и эндотелием кальциевых мостиков → занявшие краевое положение лейкоциты выпускают псевдоподии, которые проникают в межэндотелиальные щели, и таким образом «переливаются» через эндотелиальный слой (сопутствующие факторы - повышенные сосудистая проницаемость и ток жидкости из сосуда в ткань) → оказавшись между эндотелиальным слоем и базальной мембраной, лейкоцит выделяет лизосомальные протеиназы, растворяющие ее, а также катионные белки, изменяющие коллоидное состояние базальной мембраны (обратимый переход из геля в золь), что обеспечивает повышенную проходимость ее для лейкоцита → иммигрировавшие лейкоциты отделяются от наружной поверхности сосудистой стенки и амебоидными движениями направляются к центру очага воспаления, что определяется градиентом концентрации хемотаксических веществ в очаге (дополнительный фактор - разность потенциалов между отрицательно заряженным лейкоцитом и положительным зарядом ткани, характеризующейся Н+ -гиперионией).

Биологическое значение: - внеклеточные бактерицидный и литический эффекты лейкоцитарных продуктов и фагоцитоз играют решающую роль в борьбе с флогогеном; - одновременно, оказывая влияние на клетки, сосуды и кровь, компоненты лейкоцитов выступают как важные медиаторы и модуляторы воспаления, в том числе повреждения собственных тканей; - осуществляя раневое очищение, фагоциты и их продукты создают предпосылки для репаративных явлений, в которых также играют определенную роль, стимулируя пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность фибробластов и других клеток;

5. Фагоцитоз. Бактерицидные механизмы.

Фагоцитоз – активный биологический процесс, заключающийся п поглощении чужеродного материала и его внутрикоеточной деструкции специализированными клетками организма – фагоцитами. Выделяют микрофаги (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и макрофаги (моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги: клетки фон Купфера печени, остеокласты, астроциты и клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги).

В ходе фагоцитоза различают 4 стадии: 1) стадия приближения фагоцита к объекту (за счет способности к хемотаксису); 2) стадия прилипания фагоцита к объекту (за счет опсонинов – Fc-фрагмент IgG, IgM, фрагмент C3b системы комплемента, С-реактивный белок и лизоцим); 3) стадия поглощения фагоцитом объекта (захват осуществляется путем постепенного обволакивания фагоцитом микробной клетки, т.е. посуществу путем прогрессирующего прилипания поверхности фагоцита к поверхности микроба до тех пор, пока весь объект не будет "обклеен" мембраной фагоцита → поглощаемый объект оказывается внутри фагоцита, заключенным в мешок (фагосому), образованный частью мембраны фагоцитирующей клетки); 4) стадия внутриклеточных превращений поглощенного объекта (связана с дегрануляцией - т.е.переходом содержимого цитоплазматических гранул фагоцитов (лизоцим - растворяющий микробную стенку, лактоферрин - белок, связывающий железо и тем самым оказывающий бактериостатические действие, миелопероксидазу, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, белок, связывающий витамин В12 и другие) внутрь фагосомы → убийство и перевариваривание микробов и других поглощенных объектов.

6. Отек и экксудация при воспалении. Медиаторы воспаления.

Экссудация (exsudatio от лат. ex-sudare - потеть) - выпотевание белоксодержащей жидкой части крови через сосудистую стенку в воспаленную ткань (соответственно жидкость, выходящая при воспалении из сосудов в ткань, называется экссудатом, что подчеркивает воспалительной характер выпотевающей жидкости, которая содержит до 8% белка в отличие от 2% транссудата), обусловливая один из внешних местных признаков воспаления – припухлость, а также боль (при сдавливании экссудатом окончания чувствительных нервов).

Механизм экссудации: 1) ведущий фактор - повышение проницаемости сосудов (венул и капилляров) в результате воздействия медиаторов воспаления (и иногда самого воспалительного агента) и сокращения эндотелиальных клеток (преимущественно венул) под действием гистамина, серотонина, брадикинина, С5а, СЗа, лейкотриенов, которое далее поддерживается за счет повреждения сосудистой стенки лейкоцитарными факторами - лизосомальными ферментами и активными метаболитами кислорода (в процесс вовлекаются не только венулы, но и капилляры); 2) увеличение кровяного (фильтрационного) давления в сосудах очага воспаления вследствие гиперемии; 3) возрастание осмотического и онкотического давления в воспаленной ткани в результате альтерации и начавшейся экссудации и, возможно, снижение онкотического давления крови из-за потери белков при обильной экссудации. В зависимости от качественного состава различают следующие виды экссудатов:

- серозный – с большой примесью слизи (при ожоговом, вирусном, аллергическом воспалении); - фибринозный – с высоким содержанием фибриногена (при дифтерии, дизентерии, туберкулезе); - гнойный – с большим количеством полиморфноядерных лейкоцитов, главным образом погибших и разрушенных (гнойные тельца), ферментов, продуктов аутолиза тканей, альбуминов, глобулинов, иногда нитей фибрина, особенно нуклеиновых кислот, обусловливающих высокую вязкость гноя (при кокковой инфекцией, патогенной грибковой инфекции, воздействии химическими флогогенами типа скипидара, отравляющих веществ);

- гнилостный -– с наличием продуктов гнилостного разложения тканей (при присоединения патогенных анаэробов); - геморрагический с большим содержанием эритроцитов (при туберкулезных поражений (туберкулезный плеврит), чуме, сибирской язве, черной оспе, токсическом гриппе, аллергическом воспалении); - смешанный - при воспалении, протекающем на фоне ослабленных защитных сил организма и присоединения вследствие этого вторичной инфекции (серозно-фибринозный, серозно-гнойный, серозно-геморрагический, гнойно-фибринозный).

Биологическое значение двояко: - экссудация обеспечивает поставку в ткань плазменных медиаторов – активных компонентов комплемента, кининов, факторов свертывающей системы, ферментов плазмы, биологически активных веществ, высвобождаемых активированными клетками крови, которые совместно с тканевыми медиаторами участвуют в умерщвлении и лизисе микроорганизмов, привлечении лейкоцитов крови, опсонизации патогенного агента, стимуляции фагоцитоза, раневом очищении, репаративных явлениях;

- с экссудатом из тока крови в очаг выходят продукты обмена, токсины, т. е. очаг воспаления выполняет дренажную элиминативную функцию; - с другой стороны, вследствие свертывания лимфы в очаге, выпадения фибрина, усугубления венозного застоя и тромбирования венозных и лимфатических сосудов экссудат участвует в задержке в очаге микробов, токсинов, продуктов обмена;

- при определенных условиях экссудация может приводить к осложнениям воспалительного процесса - поступлению экссудата в полости тела с развитием, например, плеврита, перикардита, перитонита; сдавлению близлежащих органов; гноеобразованию с развитием абсцесса, эмпиемы, флегмоны, пиемии.

7. Нарушения обмена веществ в очаге воспаления.

В очаге воспаления наблюдаются:- ацидоз, или Н+-гипериония: вследствие нарушения обмена жиров, белков и распадануклеиновых кислот в очаге нарастает содержание жирных кислот, кетоновых тел,полипептидов, аминокислот, нуклеотидов (АТФ, адениловая кислота), нуклеозидов(аденозин).

Первоначально компенсированный тканевыми буферными системами иускоренным крово-и лимфотоком ацидоз становится некомпенсированным по мереистощения буферных систем и замедления крово- и лимфотока →создаютсяблагоприятные условия для реализации разрушительных эффектов лизосомальныхферментов, в частности гликозидаз, расщепляющих углеводные компоненты матриксасоединительной ткани.- дизиония: при разрушении клеток и усиленной диссоциацией в кислой среде солейнарастает содержание ионов калия, натрия, кальция.

Вследствие опережающегоповышения уровня внеклеточного калия нарушается соотношение ионов калия и кальция(дизиония).- осмотическая гипертензия, или гиперосмия: повышение ионной и молекулярнойконцентрации вследствие расщепления крупных молекул до множества мелких приусиленном обмене веществ и тканевом распаде.- повышение коллоидно-осмотического, или онкотического, давления (гиперонкия): врезультате физико-химических изменений воспаленной ткани, расщепления белков дополипептидов и аминокислот с увеличением концентрации последних происходитувеличение дисперсности коллоидов, их способности притягивать и задерживать воду.

8. Пролиферативная фаза воспаления. Биологическая сущность воспалительного процесса.

Пролиферация (proliferatio от лат. proles -потомство, ferre - создавать) -размножение местных клеточных элементов в очаге воспаления (развивается с самого начала воспаления наряду с явлениями альтерации и экссудации, но становится преобладающей в более поздний период процесса, по мере стихания экссудативно- инфильтративных явлений, первоначально в большей мере выражена на периферии очага; важнейшим условием прогрессирования пролиферации является эффективность очищения очага воспаления от микроорганизмов или другого вредного агента, продуктов альтерации тканей, погибших лейкоцитов (раневое очищение) макрофагами -гематогенного (моноциты) и тканевого (гистиоциты) происхождения и с помощью ферментов протеогликаназа, коллагеназа, желатиназа при регулирующем влиянии цитокинов.

Пролиферация происходит за счет мезенхимальных элементов стромы и элементов паренхимы органов. В ней участвуют камбиальные, адвентициальные, эндотелиальные клетки. В результате дифференцировки стволовых клеток соединительной ткани -полибластов - в очаге появляются эпителиоид-ные клетки, фиброциты и фибробласты - основные клеточные элементы, ответственные за репаративные процессы в очаге воспаления, которые продуцируют основное межклеточное вещество - гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры – эластин, ретикулин и коллаген - главный компонент рубцовой ткани.

Главные регуляторы пролиферации – макрофаги как основные источники фактора роста фибробластов - термолабильного белка, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена; также усиленно привлекают фибробласты в очаг воспаления за счет секреции фибронектина и интерлейкина-1; стимулируют пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, базальной мембраны и, таким образом, образование микрососудов.

Фибробласты зависят также от тромбоцитарного фактора роста, соматотропина, соматомединов, инсулиноподобных пептидов, инсулина, глюкагона. Важную роль в пролиферативных явлениях играют кейлоны (термолабильные гликопротеины), происходящих из сегментоядерных нейтрофилов, механизм действия которых состоит в инактивации ферментов, участвующих в редупликации ДНК и ингибирующих таким образом клеточное деление. По мере снижения количества нейтрофилов в очаге воспаления уменьшается содержание кейлонов, что приводит к ускорению деления клеток или же усиленно продуцируют антикейлоны (стимуляторы деления); соответственно, деление клеток ускоряется, пролиферация усиливается.

Существенное значение в регуляции репаративых явлений имеют также реципрокные взаимоотношения в системе коллаген– коллагеназа, стромально-паренхиматозные взаимодействия (Д.Н. Маянский). Пролиферация сменяется регенерацией, которая не входит в комплекс собственно воспалительных явлений, однако непременно следует им и трудно от них отделима и состоит в разрастании соединительной ткани, новообразовании кровеносных сосудов, в меньшей степени -в размножении специфических элементов ткани.При незначительном повреждении ткани происходит относительно полная ее регенерация. При образовании дефекта он заполняется вначале грануляционной тканью -молодой, богатой сосудами, которая впоследствии замещается соединительной тканью с образованием рубца.

Исходы воспаления зависят от его вида и течения, локализации и распространенности: - практически полное восстановление структуры и функции (возврат к нормальному состонию - restitutio ad integrum) (при незначительном повреждении, когда происходит восстановление специфических элементов ткани); - образование рубца +++возврат к нормальному состоянию с неполным восстановлением) (при значительном дефекте на месте воспаления и замещении его соединительной тканью, что может не отразиться на функциях или же привести к нарушениям функций в результате: а) деформации органа или ткани (например, рубцовые изменения клапанов сердца) или б) смещения органов (например, легких в результате образования спаек в грудной полоси в исходе плеврита);

- гибель органа и всего организма - при некротическом воспалении; - гибель организма при определенной локализации воспаления - например, от удушья вследствие образования дифтеритических пленок на слизистой оболочке гортани. Угрожающей является локализация воспаления в жизненно важных органах - развитие осложнений воспалительного процесса: а) поступление экссудата в полости тела сразвитием, например, перитонита при воспалительных процессах в органах брюшной полости; б) образование гноя с развитием абсцесса,флегмоны, эмпиемы, пиемии; в) склероз или цирроз органа в результате диффузного разрастания соединительной тканипри пролиферативном воспалении; - переход острого воспаления в хроническое. Биологическая сущность воспалительного процесса двояка: - важная защитно-приспособительная реакция, сформировавшаяся в процессе эволюции как способ сохранения целого организма ценой повреждения его части;

- это способ аварийной защиты организма, применяемый в том случае, когда организм не смог справиться с вредным агентом путем его физиологической элиминации и возникло повреждение;

- это своеобразный биологический и механический барьер, при помощи которого обеспечиваются локализация и элиминация флогогена и (или) поврежденной им ткани и ее восстановление или же возмещение тканевого дефекта за счет адгезии, умерщвления и лизиса бактерий, деградации поврежденной ткани, выпадения фибрина, свертывания лимфы в очаге, блокады кровеносных и лимфатических сосудов, размножения соединительнотканных клеток на границе поврежденной и нормальной ткани (демаркация), что препятствует всасыванию и распространению микробов, токсинов, продуктов нарушенного обмена и распада; - дренажная функция: с экссудатом из крови в очаг выходят продукты нарушенного обмена, токсины; - формирование иммунитета; - как местный процесс при определенной локализации и распространенности воспаление может сопровождаться общими патологическими проявлениями (интоксикация, изменение реактивности и др.) и даже при обычном течении может приобретать вредное значение для организма; - возникновение необычных по течению форм и осложнений.

9. Патогенез хронического воспаления.

Хроническое воспаление (гранулематозное) отличается от острого кроме продолжительного течения тем, что в воспалительных инфильтратах с самого начала скапливаются не полиморфноядерные лейкоциты на фоне нарушений микроциркуляции, а моноциты (раздраженные или активированные макрофаги) вследствие скопления в фагосомах персистирующих микроорганизмов (возбудители туберкулеза, проказы, листериоза, токсоплазмоза и т.д.) и дальнейшее привлечение лимфоцитов в очаг воспаления.

Механизм: привлечение новых моноцитов-макрофагов в зону локализации активированных макрофагов связано с хемоаттрактантами, выделяемыми активными макрофагами (лейкотриены С4 и Д4 и простагландины группы Е2, СЗа, С5а, С567-фракции системы комплемента с высокой хемотаксической активностью под действием протеаз, секретируемых теми же макрофагами); активация ПОЛ в мембранах других клеток в зоне инфильтрации; лизосомальные ферменты (коллагеназа), секретируемые макрофагами, расщепляют коллаген → продукты частичной деградации коллагена обладают мощной способностью притягивать свежие моноциты в очаг воспаления; повышение проницаемости микрососудов (разуплотнение базальной мембраны капилляров или сокращение эндотелиальных клеток и обнажение межэндотелиальных щелей) → выход лейкоцитов из крови и их передвижение в сторону высокой концентрации хемоаттрактантов, где они присоединяются к другим клеткам инфильтрата → выделение фибронектина → прочное связываниея с матриксом соединительной ткани, прежде всего с коллагеновыми волокнами («заякоривание») → поглощение и частичное разрушение микробные антигены в фаголизосомах макрофагов → в модифицированном виде эти антигены вновь «всплывают» на цитоплазменную мембрану макрофага, где они вступают в комплексную связь с особыми белками, кодируемыми генами, которые детерминируют силу иммунного ответа → в таком сочетании антиген «распознае ся» Т-лимфоцитами, в мембране которых для этих целей тоже имеются участки («сайты>> от англ. site - место) с la-структурами (этот канал взаимодействий макрофага и Т-лимфоцитов в очаге хронического воспаления называется антигензависимым и проявляется при хроническом воспалении, которое возникает при микробном заражении и протекает с явлениями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ); также макрофаги выделяют вещества, усиливающие рост лимфоцитов и повышающие их активность (интерлейкин-1), в то же время активно пролиферирующие лимфоциты выделяют лимфокины, которые активируют макрофаги и резко усиливают их эффекторные функции в очаге хронического воспаления (повышают микробицидный потенциал макрофагов, и клетки начинают убивать микробы, которые до того в них безнаказанно паразитировали вследствие усиления слияния (конъюгации) фагосом с лизосомами и повышения активности фермента НАДФ-НАДФН-оксидазы, который отвечает за образование в мембранах фагосом О,- и Н2О2 - основных микробицидных начал фагоцитов), фактор, усиливающий агрегацию макрофагов, их пролиферацию, слияние макрофагов друг с другом с образованием гигантских многоядерных клеток, столь характерных для очагов хронического воспаления (в туберкулезных инфильтратах в легких).

Особенности гранулемы: - макрофаги в очаге воспаления имеют длительный жизненный цикл (недели, месяцы и даже годы); - на этапе зарождения в гранулему приходят свежие моноциты с кровью, лимфоциты - с кровью и лимфой с недостаточно высокой микробицидной активностью; - созревание гранулемы сопровождается накоплением в ней дифференцированных макрофагов, активно фагоцитирующих микробы; - на заключительном этапе, в застарелой гранулеме число активно фагоцитирующих клеток уменьшается, но возрастает процент относительно инертных в смысле фагоцитоза эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток; - раздраженные макрофаги усиленно вырабатывают особые гемопоэтины, которые стимулируют образование фагоцитов в костном мозге (колониестимулирующий фактор Меткалфа) и баланс смещается в сторону притока клеток в инфильтрат и его рассасывание невозможно; -гибель собственных клеток организма вследствие гиперактивации ПОЛ, особенно на фоне несрабатывания системы антиоксидантной защиты; - периодическое обострение хронического воспаления, когда в очаг приходят нейтрофилы и свежие макрофаги с высокой провоспалительнои активностью; - деструкция соединительной ткани в очаге мононуклеарной инфильтрации → разрастание волокнистых структур → возможность развития склероза с частичным или полным выключением специализированных функций органа вследствие накопления в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих фибробластстимулирующие факторы (при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических пневмониях, хронических гломерулонефритах и др.).