Механизмы резистентности опухоли к терапевтическим воздействиям

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к различным токсичным агентам чем клетки покоящиеся. Это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках происходит синтез ДНК, на подавлении которого и основано действие многих цитотоксических агентов. Ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей нормальное и быстрое обновление которых поддерживается субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических соединений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемое терапевтическое окно, т.е. интервал доз того или иного лечебною агента обеспечивающий максимальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.

В то же время кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых клеточных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процессе лечения онкологических больных что делает каждый последующей курс менее эффективным

Основными методами консервативного лечения злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в процессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клетках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны продуцируемые корой надпочечников). Под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление.

Глюкокортикоидные гормоны и, частично, прогестины, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регулируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (полностью выходящие из-под контроля) опухоли. Поэтому основной задачей является определение степени гормональной зависимости конкретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии. Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локализованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последовательностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — необходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсутствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми Определение концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др. Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специфических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникновению гормональной резистентности опухолей. Существуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязываюшио рецепторы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответствующих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих активную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухолевых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сигнальных путей — процессы обусловливающие гормональную резистентность опухолей даже при сохранении последними специфических гормонсвязывающих рецепторов.

Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частности к действию цитостатических соединений. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать появление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувствительностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным,

Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков — чужеродных соединений. Центральным эвеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин - белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ. причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках. Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.