Гликозаминогликаны и протеогликаны

Катаболизм эластина

Синтез эластина

Эластин синтезируется фибробластами в виде растворимого мономера - «тропоэластина». В межклеточном пространстве после образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, которая характеризуется нерастворимостью, высокой стабильностью и очень низкой скоростью обмена.

Нарушения структуры эластина и их послед­ствия

Снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди, пиридоксина или дефицит лизилоксидазы, связанный с генетическим дефектом, приводит к снижению или прекращению образования десмозинов. В результате поперечных сшивок нет или их недостаточное количество. При этом, у эластических тка­ней снижается предел прочности на разрыв, появляются такие нарушения, как истончённость, вялость и растяжимость. Клинически эти нарушения могут проявляться кардиоваскулярными изменениями (аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца), частыми пневмониями и эмфиземой лёгких.

Катаболизм эластина происходит при участии эластазы нейтрофилов. Это очень активная протеаза, которая выделяется во внеклеточное пространство нейтрофилами и разрушает эластин и другие структурные белки. Особое значение это имеет в лёгких, поскольку лёгочная ткань не регенерирует. Разрушение эластина в альвеолярных стенках ведёт к потере эластичных свойств, разрушению альвеол и развитию эмфиземы лёгких.

В норме эластазу нейтрофилов и другие протеазы ингибирует α1-антитрипсин. Основное количество α1-антитрипсина синтезируется печенью и находится в крови. В лёгких α1-антитрипсин синтезируется альвеолярными макрофагами, что и обеспечивает защиту альвеол от действия эластазы. При дефиците α1-антитрипсина, который может быть следствием различных мутаций, повышается риск развития эмфиземы лёгких.

Гликозаминогликаны (ГАГ) — линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды. ГАГ могут связывать большие количества воды, в результате чего межклеточное вещество приобретает желеобразный характер.

Протеогликаны — высокомолекулярные соединения, состоящие из гликозаминогликанов (90—95%) и белка (5—10%). Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани.

ГАГ и протеогликаны специфически взаимодействуют с коллагеном, эластином, фибронектином, ламинином и другими белками межклеточного матрикса.

Функции протеогликанов и ГАГ:

1. являются структурными компонентами межклеточного матрикса;

2. участвуют в межклеточных взаимодействиях, формировании и поддержании формы клеток и органов, образовании каркаса при формировании тканей.

3. являясь полианионами, могут связывать, кроме воды, большие количества катионов (Na⁺, K⁺, Са²⁺) и формировать тургор различных тканей;

4. играют роль молекулярного сита, они препятствуют распространению патогенных микроорганизмов;

5. гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют рессорную функцию в суставных хрящах;

6. гепарансульфатсодержащие протеогликаны способствуют созданию фильтрационного барьера в почках;

7. кератансульфаты и дерматансульфаты обеспечивают прозрачность роговицы;

8. гепарин — антикоагулянт крови;

9. гепарансульфаты — компоненты плазматических мембран клеток, где они могут функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях. Они также выступают компонентами синаптических и других пузырьков.

Строение и классы ГАГ

ГАГ представляют собой длинные неразветвлённые цепи гетерополисахаридов, которые построены из повторяющихся дисахаридных единиц. 1 мономером этого дисахарида является гексуроновая кислота (D-глюкуроновая кислота или L-идуроновая), 2 мономером — производное аминосахара (глюкоз- или галактозамина). NH₂-группа аминосахаров обычно ацетилирована.

Кроме гиалуроновой кислоты, все ГАГ содержат сульфатные группы (О-эфиры или N-сульфаты).

У ГАГ существует 6 основных классов:

Класс ГАГ	Компоненты дисахаридных единиц	Формула
Гиалуроновая кислота	1. D-глюкуроновая кислота (β1→3) 2. N-ацетил-D-глюкозамин (β1→4)
Хондроитин-4-сульфат (хондроитинсульфат А)	1. D-глюкуроновая кислота (β1→3) 2. N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат (β1→4)
Хондроитин-6-сульфат (хондроитинсульфат С)	1. D-глюкуроновая кислота (β1→3) 2. N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат (β1→4)
Дерматансульфат	1. L-идуроновая кислота (β1→3) 2. N-ацетил-D-галактозамин-4-сульфат (β1→4)
Кератансульфат	1. D-галактоза (β1→4) 2N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат (β1→3)
Гепарин, Гепарансульфат	1. D-глюкуронат-2-сульфат (α1→4), (β1→4) 2. N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат (α1→4)

Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях. В хряще она связана с белком и участвует в образовании протеогликановов, в стекловидном теле глаза, пупочном канатике, суставной жидкости встречается и в свободном виде. В суставной жидкости гиалуроновая кислота уменьшает трение между суставными поверхностями.

Гиалуроновая кислота содержит несколько тысяч дисахаридных единиц, молекулярная масса её достигает 10⁵—10⁷ Да.

Хондроитинсульфаты — самые распространённые ГАГ; они содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Хондроитинсульфаты являются составным компонентом агрекана — основного протеогликана хрящевого матрикса.

Одна цепь содержит около 40 дисахаридных единиц и имеет молекулярную массу 10⁴-10⁶ Да.

Кератансульфаты — наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг от друга по суммарному содержанию углеводов и распределению в разных тканях.

Кератансульфат I находится в роговице глаза. Кроме повторяющейся дисахаридной единицы содержит L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту.

Кератансульфат II есть в хрящевой ткани, костях, межпозвоночных дисках. Кроме повторяющейся дисахаридной единицы содержит N-ацетилгалактозамин, L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту. Кератансульфат II входит в состав агрекана и некоторых малых протеогликанов хрящевого матрикса. В отличие от других ГАГ, кератансульфаты вместо гексуроновой кислоты содержат галактозу. Молекулярная масса одной цепи 4х10³ - 20х10³ Да.

Дерматансульфат широко распространён в тканях, особенно он характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов. В составе малых протеогликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном веществе хрящей, межпозвоночных дисков, менисков. Молекулярная масса одной цепи 15х10³ - 40х10³ Да.

Гепарин — важный компонент противосвёртывающей системы крови. Он синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже. В гепарине больше N-сульфатных групп, чем в гепарансульфате. Молекулярная масса 6х10³ - 25х10³ Да.

Гепарансульфат находится во многих органах и тканях, где входит в состав протеогликанов базальных мембран. Гепарансульфат является постоянным компонентом клеточной поверхности. Молекулярная масса цепи 5х10³ до 12х10³ Да.